医療におけるマイクロバブル

医療における中心的な問題の一つは、適切なタイミング、場所、濃度で体内に薬物を送達することです。多くの場合、注射された抗がん剤の投与量の1%未満しか実際に腫瘍に到達しません。体内は航行が困難な地形で、外部からの侵入者には容赦がありません。一部の薬物は免疫細胞を回避する必要がありますが、多くは送達の失敗により効果を発揮できません。しかし、脳はさらに進入が困難です。脳には、抗体療法やナノ粒子のようなほとんどの大型薬剤や、ほとんどの化学療法薬のような小型分子薬剤のほとんどを排除する防御バリアがあります。このため、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病のような病状は、体内の他の部分の病気よりも治療がはるかに困難です。これらの問題を克服するために、研究者たちは長い間、体内の防御システムから薬物を保護しながら目的地に運ぶことができる容器を実験してきました。これには、金属、ポリマー、または脂質から作られた、人間の髪の毛の幅の約1000分の1の微細な構造であるナノ粒子、細胞膜と同じ材料で作られた壁を持つ脂肪質の球状の袋であるリポソーム、そして分子レベルまたは細胞レベルでタスクを実行できる架空の小型機械であるナノボットが含まれます。しかし、これらすべては課題に直面しています。肝臓と脾臓は、標的に到達する前にナノ粒子の大部分を遮断します（ただし、血管をより容易に透過できるため、特定の乳がんや肺がんにはまだ有望です）。リポソームも同様の問題に直面します。肝臓のマクロファージは、移動中にそれらのほとんどを認識して貪食します。機能するナノボットはまだ遠い見通しです。そして、ほとんどは脳に到達するのを阻害されます。これらがマイクロバブルが乗り越えることができるかもしれない障壁の一部です。 バブルの中の少年 マイクロバブルは、その名の通り、小さなガス充填の気泡です。科学者たちは、保護的な外殻でコーティングし、薬物や遺伝物質を体内の細胞に運ぶことができるようにさらに改良しました。それらは顕微鏡サイズで、クモの糸の幅とほぼ同じですが、ナノ粒子やリポソームよりも数百から数千倍大きいです。これは、それらが血流から出るには大きすぎることを意味します。その代わりに、マイクロバブルは指示に応じて破裂することで薬物を送達します。 それらが破裂すると、血液脳関門などの普段は通過できない生体バリアを一時的に開かせ、治療薬が通過できるようにします。破裂の力そのものが治療になることもあり、腎臓結石を破壊するためにも使用できます。マイクロバブルはリポソームやナノ粒子よりもはるかに大きいです。画像 Ambika Grover。マイクロバブルは、元々放射線科医がスキャンを読み取るのを助けるために開発されました。1960年代後半、ロチェスター大学の医師たちが超音波を使って心臓の構造を撮影していた時、偶然の発見をしました。心臓近くの静脈に生理食塩水を注入すると、超音波画像が明るい信号の雲で光ったのです。この閃光は、注入された液体が流れ込むことによって形成された微細な空気の泡によって作られました。音波は血液や組織を比較的スムーズに通過しますが、ガスに遭遇すると、密度の変化によって波がセンサーに反射されるのです。この発見は、心臓の構造的欠陥を発見するための標準的な技術となりました。スキャン上で泡がある心房から別の心房に移動すれば、穴があることを示していました。しかし、泡は短命でサイズも不均一だったため、研究者たちはより強く安定した信号を生成するために、血液や医療用色素など、他の注射可能な物質を実験し始めました。超音波画像診断用の信頼性の高い造影剤を開発するためのこれらの努力が、現在私たちが医療用マイクロバブルと呼ぶものの始まりを告げます。 続く数十年で、研究者たちは手近なものを使った実験から、マイクロバブルをゼロから意図的に設計することへと移行しました。脂質、タンパク質、またはポリマーの薄い殻を与えてサイズを制御し、臨床的に有用な程度に安定させるためです。保護殻を作るための一つのアプローチは、卵白のタンパク質としてよく知られているが、血流中で分子を体中に運ぶために使われる最も一般的なタンパク質であるアルブミンを使用することでした。体はすでに大量に生成しているため、免疫反応を引き起こさず、医療用に使用できます。また、有用な構造特性も持っています。展開して循環に耐えるのに十分な頑丈な殻に硬化しますが、集束された音波に当たると崩れるほど脆いです。アルブミンでコーティングされ、空気で満たされたマイクロスフィアであるアルブネックスは、1990年代初頭にFDAによって心臓超音波での使用が承認され、特に心臓の左心室の内壁をスキャンで可視化するために使用されました。空気の泡とは異なり、これらのアルブミンコーティングされたマイクロバブルは、冷蔵保存で少なくとも2年間安定していました。 研究者たちはまた、高エネルギー音波でタンパク質に富む液体を照射するソニケーションによって、さらに頑丈な殻を作れることも発見しました。強烈なエネルギーによってタンパク質分子は自発的に、水をはじく側がガスに向かって内側を向き、水になじむ側が外側を向くように集合し、その過程で音響エネルギーがそれらを化学的に架橋して、剛性の殻を形成します。残念ながら、内部の空気は周囲の血液に容易に溶け込み、数秒で泡が崩壊してしまいます。科学者たちは、空気をより重く、溶解性の低いガス（例えば、パーフルオロカーボンや六フッ化硫黄など）に置き換えることで、泡の寿命を劇的に延ばせることを発見しました。これらのガスは、臨床的に有用な程度に殻の中に長く留まります。これらの第二世代マイクロバブルは、血流中に数分間持続し、心臓や肝臓の超音波画像を著しく強化することができます。ビーズ（大きな円）の表面にあるマイクロバブル（小さな円）。画像 ジョシュア・オーウェン。医療の巡航ミサイル マイクロバブルは、泡であるため、音を反射したり物質を運んだりするだけでなく、他にも多くの興味深い特性を持っています。膨張したり、収縮したり、破裂したりするのです。この挙動はキャビテーションとして知られ、物理学者にはすでに馴染みがありました。泡が崩壊すると、周囲の物質を押すことができる短い圧力パルスを生成します。ワシントン大学のローレンス・クラムはこれを大きな泡で示していましたが、問題は同じ力を生体組織で有用に活用できるかどうかでした。 スタンフォード大学のグループはそれが可能であることを発見しました。低強度では、キャビテーションは細胞を破壊しませんでした。その代わりに、血管の壁を一時的に緩め、細胞膜に小さく可逆的な穴を開けました。このプロセスはソノポレーションと呼ばれます。これは薬物送達の新しい可能性を開き、特に血液脳関門が何が侵入できるかを厳密に制御している脳において重要です。ソノポレーションは、そのバリアを一時的かつ局所的に開く方法を提供し、永久に破壊することなく薬物を通過させることができました。 泡はまた、周囲の物（風、水、血液）と共に動きます。血流中では、通常、流れに沿って流され、どこにたどり着くかを制御できません。ノースウェスタン大学の科学者たちは、泡を操縦することで薬物を制御できると仮説を立てました。彼らは最終的に1980年代初頭にこれを解明しました。アルブミン製のマイクロバブルシェルに磁気ナノ粒子を取り付け、尾に腫瘍を持つラットに近くの動脈にマイクロバブルを注入し、磁石を使って腫瘍部位で泡を捕捉することによって治療しました。 マイクロバブルの未来 マイクロバブルは1990年代から診断に使用されていますが、まだ医療治療の送達には承認されていません。その理由の一部は、それらがどのようにテストされるかに関係しています。現在臨床で使用されているイメージングマイクロバブルは、評価が比較的簡単です。治療用マイクロバブルはより困難です。なぜなら、その成功は、それらが両方の要因に依存するためです。