観察的証拠を称賛する

誰もがRCTは証拠のゴールドスタンダードだと知っている。…そうだろうか？1710年、スコットランドの医師ジョン・アルブスノットは、神の存在の新たな証明を提示した。彼は、ロンドンでは82年連続で、男児の誕生数が女児を上回っていることを観察していた。女児の出産確率と男児の出産確率が等しく、それが年ごとに独立に変動すると仮定した場合、この結果が偶然起こる確率は0.5の82乗である。したがって、この比率は偶然ではなく、神聖な統一原理によって支配されているはずだ。ピエール＝シモン・ラプラスは1781年に発表した分析でこのデータを見直し、より穏当に、男児の出産確率が2人に1人よりわずかに高いだけだと結論づけた。さらに、ヨーロッパの様々な都市における男女の出生比率の違いに興味を持ったラプラスは、パリよりもロンドンの方がその比率が0.38%高いことを発見し、これを重要だと考えた。パリとナポリの比較からは1/100の確率が得られたが、ラプラスはそれを「決定的な宣言には十分極端ではない」とは見なさなかった。 これらの定量的仮説の初期の検証は、観察的証拠のリスクとメリットの両方を示している。確かに、アルブスノットが示したように、自分がずっと真実であってほしいと願っていたことをデータが証明していると見つけるのは、それほど難しくない。しかし、アルブスノットとラプラスの両方が地域の記録を入手し、自分の机からすぐに科学を始めることができたのは注目に値する。そうすることで、両者とも、データを取得するために多くの労力や資本を投資する必要なく、重要な現象を正しく記録することができた。この知識獲得方法の効率性、単純さ、そして美しさは、特に医学や公衆衛生分野で過小評価されてきた。薬のような介入に対するランダム化比較試験（RCT）の形でデータを取得することが理想的であると考えられているが、そのデータ収集形式はどちらの分野でも常に可能なわけではない。確かに、ラプラスが検証していたパリ対ロンドンの仮説は比較的単純だが、彼のサンプルサイズは193万人を超えており、これは医学史上大多数の介入試験よりも大きい。二項ランダム変数の0.3%の違いを検出できるような、十分に大きく適切に分布したサンプル集団を持つ特定の介入を研究するランダム化試験は稀だが、ラプラスは200年以上前にそれを可能にした。 RCTの利点は、医学における介入試験のゴールドスタンダードとしての地位を確立しており、多くの一般の人々が科学を行う唯一の真の方法と考えている。しかし、これらの利点がどこから来るのか、それがサンプル収集の経済性とどのように相互作用するのか、そして代替手段である観察的証拠のメリットを理解すれば、観察的証拠が予想以上に頻繁に優位に立つことが明らかになるだろう。Dalbert B. Vilarino RCTの遅い発明 対照試験の最初の書面による言及は、紀元前7世紀の『ダニエル書』1章11-16節に見られる。主人公の預言者ダニエルは、バビロンの王ネブカデネザルに仕える宦官長に、王の豊かな、おそらくは不浄な食べ物ではなく、菜食主義の食事を許すよう求めた。宦官長はダニエルとその仲間たちが衰弱するのを心配したが、10日間その食事を試させ、その後、両方の食事を摂った者たちの様子を「顔色と体格」で評価することに同意した。菜食主義者たちが優位に立ち、宦官長は納得した。 前近代の対照試験は他にほとんどないが、11世紀のペルシャの哲学者イブン・シーナーの『医学典範』には、実験を設計するための規則が定められており、その中には「単一の、複合的でない病状」の患者を試験するようにという処方が含まれている。これは、異常な併存疾患やその他の異常な状況を持つ患者が試験から除外される現代のRCTにも反映されている。 ほぼ千年前に今日と同様に扱いにくい主題は、サンプルサイズである。医学における大規模サンプル比較の最も初期の言及の一つは、実際の試験の説明ではなく、実現しなかった提案から見つかる。14世紀のイタリアの詩人ペトラルカは、医師に対する論争の一部として、次のように断言した。「私は厳粛に肯定し、信じる。もし同じ年齢、同じ気質、同じ習慣を持ち、同じ環境に置かれた100人または1000人の男性が、同時に同じ病気に襲われた場合、もし半分が今日行われているような医師の処方箋に従い、もう半分が薬を一切摂らずに自然の本能に頼ったとしたら、どちらの半分が生き残るかについて、私には疑いの余地はない。」 1648年、フランドルの医師ヤン・バティスト・ファン・ヘルモントは、医学の実践についてやや楽観的で、外部のエントロピー源による最初の明確なランダム化の可能性に言及する挑発的な手紙を書いた。「旅人病院、野営地、あるいはその他の場所から、熱病、胸膜炎などを患う貧しい人々を200人か500人連れてきて、2つに分けよう。くじを引いて、半分を私に、もう半分をあなたに割り当てよう。私は血抜きや目に見える瀉下なしで彼らを治し、あなたはあなたの知識に従って行う（そして私はあなたに瀉血や瀉下を避けるというあなたの自慢を守るよう強制もしない）。そして、それぞれが何人の葬儀を出すか見てみよう。この競争の結果は、それぞれが預け合う300フローリンの賞金となる。」 臨床対照試験の最初の記録された試みの一つと思われるもののサンプルサイズは、やや小さかった。12人である。1747年、イギリス海軍の医師ジェームズ・リンドは、壊血病に対する最も有望な治療法を試験したいと考えた。彼は同様の症状を持つ12人の患者を選び、全員に同じ食事を与え、船の同じ部分に一緒に収容した。唯一の違いは治療法にあった。サイダー、酢、「エキサール・ヴィトリオール」（アルコールと硫酸の医療抽出物）、海水、柑橘類の果物、または船の外科医が推奨した薬用ペーストである。これは現代の対照試験ではなかった。例えば、対照群がいなかった。しかし、当時はほとんど問題にならなかった。柑橘類グループは疑いなく最初に回復した。 より良いデザインの試験は20世紀まで稀であった。 肯定的な例外は、1898年にデンマークの医師ヨハネス・フィビガーが行ったジフテリア試験である。484人の参加者を持つこの試験は、リンドの試験よりも大きかった。当時のほとんどの医師とは異なり、フィビガーは意図的に大規模なサンプルサイズを求め、参加者が実際に治療しようとしている病気にかかっていることを確認した。最も重要なのは、彼は試験で起こったことの包括的な記録を作成したことだ。フィビガーの試験は、真の対照群と、臨床試験における最初の明示的なランダム化の試みも特徴としていた。フィビガーは、結果を偏らせる可能性のある重症患者を優先的に治療したり、その他のことをしたりするのではなく、患者が入院した日によって実験血清を与えるかどうかを決定した。臨床試験におけるバイアスの主な原因の一つは、研究者自身から生じる。注意深く、善意の研究者でさえ、自分の治療法が効果があることを見つけ、意図的かどうかにかかわらず、結果を有利に導くあらゆる手段を求めるインセンティブを持っている。バイアスのもう一つの原因は、プラセボ効果であり、患者が本物だと信じている偽の治療法が、臨床効果を持つことがある。今日、これは二重盲検試験によって対処されており、研究を行っている医師も患者自身も、誰がプラセボまたは実際の治療を受けているかを知らない。 1946年、英国の医療研究評議会は、結核治療のためのストレプトマイシン試験という、最初のRCT候補の計画を開始した。この実験は、今日のRCTの多くの要素を統合していた。ランダム化と治療割り当ての隠蔽の試み、体系的な登録基準、ランダム化、そして定量的仮説検定である。 すべての改善点を考慮すると