人間の脳のための新しいノブを設計する競争

人間の脳のための新しいノブを設計する競争 DREADDsとケモジェネティクスにスポットを当てる Patrick Mineault 2026年9月2日 1 シェア ケモジェネティクスがヒト臨床試験に入ったというニュースを見たとき、私は思わずスマホを落としそうになりました。ケモジェネティクスとは、特定のニューロンをリモートで制御できるように遺伝子を改変する強力な技術で、通常は不活性な薬物によって操作されます。この技術の発明者の一人であるブライアン・ロス氏は、8月13日に開催されたBRAIN Initiativeカンファレンスで、中国で7件のケモジェネティクスに関する臨床試験が進行中であることを聴衆に伝えました。この発表は、業界メディアで大きな話題を呼びました。「私たちはSFのような基礎神経科学ツールをヒトに応用している！」「生物学に新しいノブを設計している！」「てんかん、パーキンソン病、痛みの新しい治療法ができるかもしれない！」 基礎研究におけるDREADDsのイラスト。（C）トロント大学、CC BY 4.0。 ケモジェネティクスとDREADDs（デザイナー薬によってのみ排他的に活性化されるデザイナー受容体）は非常にクールです。多くの人はオプトジェネティクスに馴染みがあるでしょう。オプトジェネティクスは、光感受性微生物から適応させた遺伝子を挿入することで、ニューロンが光に反応するように設計する技術です。ケモジェネティクスは精神において似ていますが、ニューロンがデザイナー化学物質に反応できるようにします。合成受容体の遺伝子がニューロンで発現すると、そのニューロンはデザイナー化学物質によって駆動され（興奮または抑制）、デザイナー化学物質の量を増減させることで遠隔制御および滴定可能な遺伝子標的療法を作成できます。 私が大学院生だった頃から、神経および神経変性疾患の治療に向けて大きく進歩しました。当時は、人間の脳の根源に作用するツールは3つしかありませんでした：低分子（例：フルオキセチン）、電磁気（例：DBS、tDCS、TMS、ECT）、感覚環境の変化（例：心理療法）。現在では、ペプチド（例：オゼンピックのようなGLP-1Rアゴニスト）、抗体（例：片頭痛の抗CGRP薬）、集束超音波（切除のための高強度または調節のための低強度）など、さらに多くのツールが開発されています。この議論に最も関連するのは、治療効果のためにニューロンを設計する多くの方法です：オプトジェネティクス（今のところ網膜に限定）、ケモジェネティクス、遺伝子編集療法、細胞療法です。 これら後者の方法は、人間のニューロンを実際に変更する、あるいは新しいニューロンを追加する、しばしば不可逆的に変更するため、種類が異なります。私はDREADDの物語を周辺で追っていましたが、技術と臨床試験の説明を掘り下げることで多くのことを学びました。この記事では、DREADDとケモジェネティクスを解き明かし、最初の臨床試験が何を行っているのか、そしてそれらをどのように改善できるかについて説明します。フォローアップ記事では、中枢神経系のための競合技術である細胞療法について議論します。 なぜケモジェネティクスなのか？ ブライアン・ロス氏はBRAIN Initiative会議でこのスライドを共有しました。さまざまな中国の臨床試験データベースを検索した結果、彼は3つの適応症（痛み、パーキンソン病、てんかん）に対する7件の臨床試験を見つけました。すべてが現在稼働しているわけではなく、一部は募集前です。これらを合わせると約10人の患者になります。それにもかかわらず、中国はヒトケモジェネティクスの推進に向けて勢いを築いています。 ブライアン・ロス氏のプレゼンテーションより。 ケモジェネティクスはどのように役立つのでしょうか？ 3件の進行中の試験で標的とされている適応症であるてんかんを考えてみましょう。てんかん発作は、人が局所的な制御不能な興奮を起こしたときに発生します。制御不能なてんかん（すなわち難治性）は、発作中の個人的な怪我のリスクにさらされ、運転したり雇用を維持したりすることを不可能にするため、個人の生活を深刻に妨げることがあります。最悪の場合、難治性てんかんは突然の予期せぬ死につながり、致命的になる可能性があります。 発作を止める1つの方法は、てんかん焦点の全体的な活動を低下させることです。しかし、ほとんどの治療法は、脳全体で全体的な活動を低下させるという、はるかに粗い方法で行います。例えば、GABA受容体全体を増強するベンゾジアゼピン系薬剤（例：ジアゼパム、またはバリウム）は、急性発作を制御するための第一選択治療として使用されます。これらは習慣化、依存、重度の眠気を引き起こします。これらは標的化されていません。てんかんの焦点でのみ活動を低下させることで、制御不能な興奮を止める方法があれば、それは素晴らしいのではないでしょうか？ DREADDsは、ニューロンを通常は不活性な化学物質で調節できるようにします。ウイルス（AAV）は、ニューロン細胞に感染し、デザイナー受容体のペイロードを転写するように設計されています。このデザイナー受容体は、通常、既存のヒト受容体をわずかに編集することから派生します。例えば、進行中の試験では、私たちが知る限り、合成受容体はhM4Diであり、注意に不可欠な神経調節物質であるアセチルコリンに通常結合するタイプ4のヒト（h）ムスカリン（M）受容体の改変バージョンです。hM4Diは、そのネイティブのアセチルコリンに強く結合しなくなりました。代わりに、CNO（通常は不活性）またはクロザピンに結合し、セカンドメッセンジャーであるGタンパク質媒介カスケードを介して抑制を引き起こします。 患者は、小さな脳手術を必要とするてんかん焦点にAAVの注射を受けます。新しい遺伝子は、しばらくするとニューロン細胞全体に広範囲に発現します。その時点で、新しい受容体はそこにありますが、何もしていません。しかし、患者が適切な経口薬を服用すると、それは新しい受容体（新しいノブ）に結合し、抑制が増加し、発作が止まります。 進行中の試験の結果は不明ですが、その論理は妥当です。非ヒト霊長類での前臨床研究では、同様のシステム（同じベクター、プロモーター、薬物、ただし異なるレポーター）が、GABA拮抗薬であるビククリンによって誘発された運動野での発作を軽減するのに効果的であることが示されています。 ズームアウトすると、Y領域のX細胞タイプを正確に標的化して興奮または抑制できれば治療できるあらゆる疾患は、ケモジェネティクスの潜在的な標的となります。ケモジェネティクスは、効果が薬剤の中止によって可逆的であるため、遺伝子編集よりも安全で制御可能である可能性があります2。 「ウイルスベクター媒介遺伝子治療に固有の過剰投与のリスクを、外因性リガンドの制御下に回路モジュレーションを置くことで、ケモジェネティクスは軽減します。」—Devenish et al. (2026)Towards Precision Medicine ケモジェネティクスは非常に精密である可能性があります。しかし、私が後で詳しく説明する理由から、現在テストされている正確な治療法は、技術的に可能なほど精密ではありません。なぜもっと精密にしないのでしょうか？それは大きな問題なのでしょうか？メディア、Xでの議論、そしてClaudeは反対の方向を指していたので、調査することにしました。これらの第一世代のケモジェネティクス治療は非常に精密ではありませんが、その目的には十分精密であるという印象を受けました。精密さの主張を考えることは、次世代のケモジェネティクスがどのように、より安全で、より精密で、より効果的になり、生命を脅かすもの以外の病気の範囲を拡大できるかを浮き彫りにします。非ヒト霊長類およびヒトにおけるケモジェネティクスはまだニッチです。AI界隈で言われるように、これはこれまでで最悪であり、未来は明るいです。 Tremblay (2023) より。霊長類におけるケモジェネティクスは非常に小さい。 「デザイナー」薬 ケモジェネティクスにおける典型的なデザイナー薬はCNOですが、当初はネイティブに不活性であると仮定されていました。しかし、CNOは霊長類では血液脳関門をほとんど通過せず、いずれにせよクロザピンに代謝されるため、注意はクロザピンに向けられています。クロザピンは同じ受容体を活性化するため、研究設計者はヒト研究にクロザピンに頼ってきました。しかし、クロザピンはデザイナー薬ではなく、不活性でもありません。それは統合失調症の治療に使用される抗精神病薬です。それは複数の受容体：5-HT2A、H1、ネイティブムスカリン受容体、アルファ-1アドレナリン、およびD4に相互作用します。 試験に関するいくつかの詳細。完全なシートはこちら。 この多用途な結合は、薬物の結合親和性が標的受容体に対してオフターゲット受容体よりもはるかに高い場合は問題ありません。クロザピンはhM4Di受容体に容易に結合するため、研究では低用量のクロザピンを使用しています。私がこれを読んでいる間、「低用量」は低用量アスピリンのようなものを意味するように思えました：通常の用量の約4分の1です。