人間の脳のための新しいノブを設計する競争

人間の脳に新しいノブをエンジニアリングする競争

化学遺伝学がヒト臨床試験に入ったというニュースを聞いて、思わずスマホを落としそうになりました。化学遺伝学とは、特定の神経細胞を、通常は不活性な薬剤で遠隔制御できるように操作する強力な技術です。この技術の発明者の一人であるブライアン・ロス氏は、8月13日にBRAIN Initiative会議で、中国で化学遺伝学を用いた臨床試験が7件進行中であると発表しました[1]。この発表は、業界メディアで大きな反響を呼びました。「SFのような基礎神経科学ツールをヒトに応用している！」「生物学に新しい制御ノブをエンジニアリングしている！」「てんかん、パーキンソン病、痛みの新しい治療法が登場するかもしれない！」といった具合です。

化学遺伝学とDREADDs（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs：設計された薬剤によってのみ活性化される設計受容体）は非常にクールな技術です。光遺伝学（optogenetics）に馴染みのある方も多いでしょう。光遺伝学は、光感受性微生物から改変された遺伝子を挿入することで、神経細胞が光に反応するようにエンジニアリングします。化学遺伝学も精神は似ていますが、神経細胞が設計された化学物質に反応するようにします。合成受容体の遺伝子が神経細胞で発現すると、その神経細胞は設計された化学物質によって駆動され（興奮または抑制）、遺伝子標的療法が実現します。これは、設計された化学物質の摂取量を増減させることで、遠隔から制御・調整可能です。

私が大学院生だった頃から、神経および神経変性疾患の治療は大きく進歩しました。当時は、人間の脳に直接作用するツールは3つしかありませんでした。小分子（例：フルオキセチン）、電磁気（例：DBS、tDCS、TMS、ECT）、感覚環境の変更（例：心理療法）です。現在では、ペプチド（例：オゼンピックのようなGLP-1Rアゴニスト）、抗体（例：片頭痛の抗CGRP薬）、集束超音波（高強度のアブレーション用または低強度の変調用）など、さらに多くのツールが開発されています。この議論に最も関連するのは、治療効果のために神経細胞をエンジニアリングする手法の数々です。光遺伝学（これまでは網膜に限定）、化学遺伝学、遺伝子編集療法、細胞療法などです。

これらの後者の手法は、人間において神経細胞を実際に変更したり、新しい神経細胞を追加したりするため、根本的に種類が異なります。私はDREADDの話を周辺で追っていましたが、この技術と臨床試験の説明を掘り下げることで多くのことを学びました。この記事では、DREADDと化学遺伝学を解説し、最初の臨床試験が何を行っているのか、そしてそれらをどのように改善できるかについて説明します。続編では、中枢神経系に対する競合技術である細胞療法について議論します。

化学遺伝学とは？

ブライアン・ロス氏はBRAIN Initiative会議でこのスライドを共有しました。中国の様々な臨床試験データベースを検索した結果、彼は3つの適応症（痛み、パーキンソン病、てんかん）で7件の臨床試験を見つけました。すべてが現在進行中というわけではなく、一部は募集前です。患者数は約10名に上ります。それにもかかわらず、中国はヒト化学遺伝学を進めるための勢いを築いています。

[

［画像: From Bryan Roth’s presentation.］

](https://substackcdn.com/image/fetch/$s_!AXNh!,f_auto,q_auto:good,fl_progressive:steep/https%3A%2F%2Fsubstack-post-media.s3.amazonaws.com%2Fpublic%2Fimages%2Ff08e7fef-7914-4cc3-89a7-89d4cd3de2ef_2048x1038.png)

Bryan Roth氏のプレゼンテーションより。

化学遺伝学はどのように役立つのでしょうか？ 現在3件の試験が対象としているてんかんを例に考えてみましょう。てんかん発作は、人の焦点性てんかん領域で制御不能な興奮が起こったときに発生します。制御不能なてんかん（すなわち難治性てんかん）は、発作中の身体的損傷のリスクを高め、運転や就業を不可能にするなど、その人の人生を深刻に妨げる可能性があります。最悪の場合、難治性てんかんは突然死につながる可能性もあります。

発作を止める一つの方法は、てんかん焦点の全体的な活動を低下させることです。しかし、ほとんどの治療法は、脳全体の活動をより粗い方法で低下させます。例えば、GABA受容体全体を増強するベンゾジアゼピン系薬剤（例：ジアゼピン、またはバリウム）は、急性発作を制御するための第一選択薬として使用されます。これらは習慣性、依存性、重度の眠気を引き起こします。標的がありません。てんかんの焦点のみの活動を低下させることで、制御不能な興奮を止める方法があれば、どれほど良いでしょうか？

DREADDsは、神経細胞を通常は不活性な化学物質で調節できるようにします。ウイルス（AAV）は神経細胞に感染し、設計受容体のペイロードを転写するようにエンジニアリングされます。この設計受容体は、通常、既存のヒト受容体をわずかに編集して派生させます。例えば、進行中の試験では、我々が知る限り、合成受容体はhM4Diであり、これはヒト（h）ムスカリン（M）受容体タイプ4の改変バージョンです。この受容体は通常、注意に不可欠な神経伝達物質であるアセチルコリンに結合します。hM4Diは、そのネイティブのアセチルコリンに強く結合しなくなりました。代わりに、CNO（通常は不活性）またはクロザピンに結合し、セカンドメッセンジャーであるGタンパク質媒介カスケードを介して抑制を引き起こします。

患者は、小さな脳手術を必要とするてんかん焦点にAAVの注射を受けます。その後、しばらくすると新しい遺伝子が神経細胞全体に広範囲に発現します。その時点で、新しい受容体はそこに存在しますが、何もしていません。しかし、患者が適切な経口薬を服用すると、それは新しい受容体（新しいノブ）に結合します。抑制が増加し、発作が止まります。

進行中の試験の結果は不明ですが、その論理は妥当です。非ヒト霊長類での前臨床研究では、同様のシステム（同じベクター、プロモーター、薬剤だが異なるレポーター）が、GABA拮抗薬であるビククリンによって誘発された運動皮質の発作を軽減するのに効果的であることが示されています。

視野を広げると、X細胞をY領域で正確に標的化し、興奮または抑制できれば治療できるあらゆる疾患が、化学遺伝学の潜在的な標的となります。化学遺伝学は、遺伝子編集よりも安全で制御可能である可能性があります。なぜなら、効果は投薬を中止することで可逆的だからです[2]。化学遺伝学は大きな進歩となる可能性があります。

「回路変調を外因性リガンドの制御下に置くことで、化学遺伝学は、ウイルスベクター媒介遺伝子療法に固有の過剰投与のリスクを軽減します。」—Devenish et al. (2026)

精密医療に向けて

化学遺伝学は非常に精密になり得ます。しかし、現在テストされている正確な治療法は、後で詳しく説明する理由から、技術的に可能なほど精密ではありません。なぜもっと精密にしないのでしょうか？それは大きな問題なのでしょうか？メディア、Xでの議論、Claudeはそれぞれ異なる方向を指していたので、調査することにしました。これらの第一世代の化学遺伝学治療はあまり精密ではありませんが、その目的には十分精密であるという印象を受けました。精密さの主張を深く考えることで、次世代の化学遺伝学がどのように、より安全で、より精密で、より効果的になり、生命を脅かす疾患を超えて対処可能な疾患の範囲を拡大できるかが明らかになります。非ヒト霊長類やヒトにおける化学遺伝学はまだニッチな分野です。AI界隈で言われるように、これはこれまでで最も悪い状態であり、未来は明るいです。

[

［画像: From Tremblay (2023). Chemogenetics in primates is tiny.］

](https://substackcdn.com/image/fetch/$s_!2zc2!,f_auto,q_auto:good,fl_progressive:steep/https%3A%2F%2Fsubstack-post-media.s3.amazonaws.com%2Fpublic%2Fimages%2F38799511-e854-4bc9-af8f-7c175b15cff3_1724x1128.png)

Tremblay (2023)より。霊長類における化学遺伝学は非常に限定的です。

「設計された」薬剤

化学遺伝学における代表的な設計薬剤はCNOですが、当初はネイティブに不活性であると想定されていました。しかし、CNOは霊長類では血液脳関門をほとんど通過せず、 anywayクロザピンに代謝されるため、注意はクロザピンに向けられています。クロザピンは同じ受容体を活性化するため、研究デザイナーはヒト研究にクロザピンを利用してきました。しかし、クロザピンは設計された薬剤ではなく、不活性でもありません。統合失調症の治療に使用される抗精神病薬です。複数の受容体（5-HT2A、H1、ネイティブムスカリン受容体、アルファ-1アドレナリン、D4）と相互作用します。

この広範な結合は、薬剤の結合親和性が標的受容体に対してオフターゲット受容体よりもはるかに高い場合に問題ありません。クロザピンはhM4Di受容体に容易に結合するため、研究では低用量のクロザピンを使用しています。「低用量」というのは、低用量アスピリンのようなもの、つまり通常用量の約4分の1程度を意味するように思えました。てんかん試験の正確な用量は見つけられませんでしたが、パーキンソン病試験の用量は、統合失調症で一般的に使用される治療用量（300-450 mg）の1%（3.125 mg）です。別の比較として、クロザピンはパーキンソン病関連精神病の治療に25-50 mgの用量でよく使用されます。その用量では、副作用は通常軽度で、主に眠気です。

これらのDREADD試験におけるクロザピンの用量は超低用量です。ブライアン・ロス氏は、冗談めかして「ホメオパシー用量」と呼んでいます。研究では、事前のクロザピン曝露歴とクロザピンによる損傷（無顆粒球症：白血球の一種である好中球の重度の減少）をスクリーニングします。これはクロザピンの特異的で危険な反応です。クロザピン誘発性無顆粒球症は用量依存性ではないと言われており、1日25 mgで報告されています。1日3.125 mgで、統合失調症の全治療用量と同じくらいの発生率があるとは考えにくいですが、リスクのため長期的なモニタリングが必要です。

したがって、クロザピンは理想的ではないが、おそらくこの治療のボトルネックではないと特徴づけられます。理論的には、DCZのような真に不活性な化合物に、悪影響なく置き換えることができると知って驚きました。しかし、DCZはどこでも薬剤として承認されていません。クロザピンの代わりにそれを使用するには、別途安全性試験が必要になります。治験中の療法では、複数のリスク源を不必要に積み重ねることは、コストとリスクを増大させます。

[

［画像: Abstract from Goutaudier et al. (2019).］

](https://substackcdn.com/image/fetch/$s_!KNen!,f_auto,q_auto:good,fl_progressive:steep/https%3A%2F%2Fsubstack-post-media.s3.amazonaws.com%2Fpublic%2Fimages%2Ff1c49b55-7ea1-40b2-adbc-afb7812b727a_1280x720.png)

Goutaudier et al. (2019)の抄録。

代替案としては、広範な特性評価が行われている「より穏やかな」非設計薬を使用することが考えられます。DPH、ブランド名ベナドリルのほうがよく知られていますが、hM4Diで使用されるものとは異なるM4受容体の改変が必要となります。GRANPA[3]と呼ばれるこのシステムは、2026年に発表されましたので、これらの試験の開始時に展開することはできませんでした。

設計された受容体

hM4Diは、ネイティブのヒトM4ムスカリン受容体から2アミノ酸離れています。これは強みと見なされるべきです。免疫系によって異物として認識されるエピトープの数を最小限に抑えます。対照的に、光遺伝学では、チャネルはしばしば細菌由来であり、異物であり、免疫反応を引き起こす可能性があります。

しかし、hM4DiがネイティブのM4受容体、より大きなムスカリン受容体ファミリー、およびドーパミンGPCRに似ているということは、他の一般的な薬剤にも結合する可能性があるということです。CNO、クロザピン、DCZに加えて、Westonらは、この受容体が別の統合失調症治療薬であるオランザピンにも結合することを発見しました。おそらく他の薬剤にも結合するでしょう。したがって、この療法を受けた患者は、薬剤を綿密に監視する必要があります。

受容体を拮抗する薬剤相互作用は、応答を鈍らせ、新しいノブを無効にする可能性があります。より危険なのは、偶発的なアゴニズムが過剰活性化を引き起こし、悪い結果につながる可能性があることです。現在、難治性てんかん患者はしばしば複数の薬剤の組み合わせを服用しており、綿密な医療監視下にあるため、リスクは管理可能です。

hM4Diは7件の試験すべてで言及されている唯一の受容体です。すべての試験が特定の受容体を明記しているわけではないため、別の受容体も使用されている可能性があります。これはオリジナルの代表的なDREADDです（Armbruster et al. 2007）。非ヒト霊長類では約5種類のメタボトロピックシステムが使用されてきました。マウスでは、この数は数十に増加します。より広範な設計受容体空間が探索される可能性があります。その多くはヒト受容体骨格に基づいており、多くは翻訳の可能性を秘めています。

広範な標的

受容体ペイロードは遺伝子制御下にあります。私が知る限り、試験はすべてhSynプロモーターを使用しています。hSynは広範な汎神経プロモーターです。選択性を駆動する真の要因は、注射部位です。ウイルスは、物理的に注射された場所を超えて細胞を形質転換しません。

上記で概説した理由から、新しいノブを発現する細胞の数を最小限に抑えたいと思うでしょう。すべての細胞（興奮性グルタミン酸神経細胞と抑制性GABA神経細胞を含む）を広範に沈黙させる代わりに、適切なGABA作動性細胞のみを興奮させることができます。これは、抑制性神経細胞用のプロモーターと、それらを興奮させるGqカップリング設計受容体を使用することを意味します。つまり、全体的な活動が低下します。高度に分化している抑制性神経細胞は、有望な標的のように思われます。

侵襲的な処置

究極のボトルネックは、これらの治療法が脳手術を必要とすることです。なぜなら、細胞を形質転換するウイルス（AAV）は局所的に投与する必要があるからです。これらはステレオタキシー下でのロボット支援手術であり、試験の説明には詳細が欠けていますが、他の遺伝子療法（例：MeiraGTxのパーキンソン病治療）や、DBS手術と同等の穿頭孔のサイズと組織変位のフットプリントである可能性が高いです。これは、衰弱性または生命を脅かす疾患には許容されますが、明らかに理想的ではありません。200 µmから2 mmの直径範囲の穿頭孔を目指したいところです。この特許ではその範囲の穴について説明しています。

ARIAの超スケーラブルな神経技術プログラムで探求されているように、全身または鼻腔内投与を使用して、頭蓋内手術を完全に回避できるでしょうか？おそらく、AAVによる全身免疫反応を防ぎ、第二の要因（例：超音波を使用）を用いてウイルスの発現を空間的に標的化する方法を見つけられれば可能です。いくつかの一般的なメディア報道で述べられているように、AAVは生命を脅かす反応を引き起こす可能性があります。最近、レット症候群の治療（脊椎へのAAV注射を含む）に応答して、6歳の少女が悲劇的な死を遂げました。脳への直接注射は、全身投与と比較して、ウイルス負荷がはるかに低く、反応の確率も低くなります。低免疫原性、空間的特異性、非侵襲的送達を達成できるでしょうか？

神経科学における意味

ヒトにおける化学遺伝学の可能性（非常に高い）と、この第一世代治療のトレードオフについて、ニュアンスのある見方を提供できたことを願っています。この第一世代治療は、DBSと同様のリスクのバケツに入れるべきです。脳手術であり、組織を移動させますが、治療効果は外部から制御したり、追加の脳手術なしに中止したりできます。将来的には、生命を脅かす神経疾患に対する既存の治療法よりもはるかに低リスクになる可能性があります。

これらの試験が米国やヨーロッパではなく中国で始まったのは不思議でした。Milan Cvitkovicは、中国訪問の素晴らしいまとめと、神経技術における中国の強みについての彼の印象をまとめています。これは「中国が神経科学で先行している」という話（これは20年前の技術です）でも、「中国が米国では承認されないものを承認している」という話でもありません（私の知る限り、リスクとベネフィットの観点から米国の倫理委員会でも承認される可能性があります）。実際、米国でも化学遺伝学療法のための臨床試験が進行中です。

その理由は、おそらくはるかに平凡な、お金でしょう。スタンフォード大学の教授で、光学的および化学的に制御可能なタンパク質のエンジニアリングのリーダーであるMichael Lin氏は次のように述べています。

[

［画像: https://x.com/michaelzlin/status/2088745196796424198］

](https://substackcdn.com/image/fetch/$s_!7tMP!,f_auto,q_auto:good,fl_progressive:steep/https%3A%2F%2Fsubstack-post-media.s3.amazonaws.com%2Fpublic%2Fimages%2F6fa4684f-a5ac-414a-b96b-6b4330df1dc1_599x261.png)

ブライアン・ロス氏は次のように述べています。

「…私たちは最初からそれを夢見ていました。資金を得ることは決してできませんでした。」

彼の強調に注目してください：「私たちは最初からそれを夢見ていました」。化学遺伝学の最初の実験はマウスで行われましたが、彼らはホモログのマウス受容体ではなく、ヒト受容体をエンジニアリングしました。ヒト受容体から始めるということは、エンジニアリングされた受容体がヒトにおける生命を脅かす免疫応答の可能性を最小限に抑え、翻訳への道を開くことを意味します。しかし、リスクとコストを生み出す多くのノブがまだ調整・微調整される必要があります。Scott Sternson氏は、「米国では2社に依存して化学遺伝学に1億ドル以上が投資された」と述べています。上記の米国臨床試験は、その初期投資の子孫です。最初のヒト試験は高価です。

しかし、楽観視する理由があります。ブライアン・ロス氏の言葉を借りれば、「基本的なプラットフォームがリスクオフされたので、想像力のある人なら誰でも進むことができる」でしょう。

少し視野を広げると、化学遺伝学は大きな可能性を秘めていると思います。第二世代のヒト化学遺伝学へのロードマップは明確です。選択的なGPCR（興奮性、抑制性、調節性）の広範なセットと、それらを排他的に駆動する薬剤。脳手術を必要としない臨床的に検証されたAAVまたはその他のベクター。適切な細胞タイプに狭く標的化されたプロモーター。そして、効果をより狭く標的化する組み合わせ手法。

これらの要望事項は、難治性てんかんやパーキンソン病のような真に生命を脅かす疾患にとっては、おそらくそれほど重要ではありません。しかし、片頭痛から本態性振戦まで、生活の質を破壊する非生命を脅かす疾患は数多くあります。これらに対応するには、治療法は低侵襲で広範に安全であるべきです。的を絞った投資と調整された研究プログラムがあれば、今後10年間で大きな進歩を遂げることができるでしょう。

この記事の執筆にあたり、ブライアン・ロス氏には貴重なフィードバックをいただきました。

1

私は会議に出席していましたが、並行して開催されていたNeuroAIセッションに参加していたため、後でこの件を知りました。

2

効果は投薬中止で可逆的ですが、新しい受容体の発現は継続します。ぶら下がった受容体は、意図した薬剤とは異なる薬剤によって駆動され、予期せぬ効果を引き起こす可能性があります。これは、同じ患者に後続の薬剤を処方する際に、より一層の注意が必要となる問題です。

3

非処方薬によって活性化されるGタンパク質共役受容体。良い頭字語は良い頭字語を生む。

投稿なし