老化は故障ではなくプログラムかもしれない

老化は崩壊ではなくプログラムかもしれない

分子シグネチャーを解読することで、老化は無秩序な摩耗ではなく、「細胞社会の再構築」であることが判明した。

［画像: 青いソファに座り、窓の外を見つめる男性。窓には彼の姿が映っている］

ニューヨークのロックフェラー大学の細胞生物学者、Junyue Cao氏は、異なるライフステージのマウスの数百万の細胞における遺伝子発現を分析しました。彼は、「老化における変化は、すべての細胞で普遍的ではない」という驚くべき発見をしました。

Karen Dias / Quanta Magazine

導入

ある意味では、私たちは老化がどのようなものかを見て知っています。白髪、肌のしわ、運動能力、感覚能力、認知能力の低下などです。しかし、老化の根底にある生物学は、依然として不確実性と議論の対象です。多くの研究ラインは、老化が直接的な劣化の結果であるという理論と一致しています。つまり、分子（タンパク質やDNAを含む）、細胞小器官、細胞、または臓器全体の避けられない劣化が、外部からの攻撃や避けられない崩壊によって引き起こされるというものです。体の修復メカニズムがこれらの変化に追いつけなくなると、老朽化した工場で整備士が不足しているかのように、老化の既知の兆候、そして最終的には死として現れます。

この考えは非常に理にかなっていますが、細胞生物学者のJunyue Caoによれば、それは不正確です。彼は、ランダムで線形な摩耗プロセスとはかけ離れた、老化は段階的で、プログラムされた、秩序ある出来事であると主張しています。「システムの破壊は非常に早い段階でプログラムされている」と、ロックフェラー大学の単一細胞ゲノミクス・人口動態研究室を率いるCao氏は述べています。マウスの老化プロセスをシステム全体で把握できる技術を使用して、Cao氏は胚発生の段階に似た、分子シグナルと特定の細胞集団の変化によって定義される、離散的な老化段階を概説しました。人間では、このプロセスは30歳前に始まる可能性が高いです。

Cao氏の老化への関心は、中国河北省の高校時代に始まりました。祖父母や両親が永遠に生きるわけではないということを痛感したのです。多くのティーンエイジャーが死に直面して詩や自暴自ॅ的な行動に走る中、Cao氏は科学に目を向けました。老化を遅らせる方法を見つけることが彼の生涯の目標となり、北京大学で生物学を専攻した理由でもあります。

当初、Cao氏は、既存のモデルに沿って、特定のタンパク質やタンパク質ネットワークの劣化が老化の原因であると考えていました。しかし、大学卒業後、それらのタンパク質を特定しようとしている研究室で働いていたとき、老化に関連するタンパク質が驚くほど多く、それらの効果はそれが機能する細胞の種類に依存することに気づきました。それは、彼が考えていたよりも複雑で、かつ組織化された像でした。

Cao氏は、数百の細胞タイプにわたる数千の分子変化に関する、大量のデータが必要だと判断しました。大学院生として、彼は胚発生におけるこれらの動態を定量化できるハイスループット技術を開発しました。2020年にロックフェラー大学に自身の研究室を設立すると、この技術を老化の研究に応用しました。

［画像: 屋内バルコニーに立ち、外を見ながら微笑む男性］

大学院時代、Cao氏はマウスの胚発生における遺伝子発現の変化を特定するためのツールを開発しました。現在、彼の研究室ではこれらのツールを動物の全寿命にわたって応用しています。

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ある一連の実験で、Cao氏と彼のチームは、5つのライフステージのマウス約50匹（オス・メス）の14の組織または臓器から採取した2100万個の細胞を処理し、各細胞の遺伝子発現データセットを構築しました。「これは極めて大規模なデータです」とCao氏は言います。「どの臓器から採取されたか、どの年齢から採取されたか、そして広範な分子情報もわかります。」各ステージは、特定の細胞タイプの劇的な減少または増加によって特徴づけられました。

彼の画期的な論文2報が、2025年と2026年にScience誌に掲載され、哺乳類が老化するにつれて体を作る細胞の劇的な再配置を示し、このプロセスを導くエピゲノムの指示の一部を記述しています。「老化には分子的な変化やその他の変化があるかもしれませんが、それらはすべて細胞社会の再構築に収束します」とCao氏は述べています。

Quantaは、プログラム化された老化理論の証拠、各段階で何が起こるのか、そしてなぜ老化する哺乳類が葉を落とす木に似ているのかについて、Cao氏に話を聞きました。インタビューは、明確にするために短縮・編集されています。

大学時代に老化の研究を始められたとのことですが、このトピックへのアプローチはどのように進化しましたか？

大学時代は、老化の問題を解決するには薬が必要だと思っていました。動物の寿命を延ばすことができる魔法の薬や化学物質を開発できると考えていました。そのため、老化に関連する分子を標的とするペプチドを設計しようと、計算薬物設計を行う研究室に参加しました。しかし、主な課題は、どの分子を標的にすべきかがわからなかったことでした。

［画像: 遺伝子データを見つめる男性の後ろ姿］

Cao氏の分析には、5つのライフステージのマウス約50匹（オス・メス）の14の組織または臓器から採取した2100万個の細胞にわたる数万の遺伝子発現変化という、膨大な量のデータが必要でした。

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卒業後、私は米国に移り、ジャクソン研究所（メイン州にある生物医学研究の非営利団体）で研究助手として、マウスの老化に関連する分子経路を研究しました。経路を研究することで、[薬の]標的を特定し、そこから寿命を延ばす薬を開発できると考えていました。

しかし、数年後、老化は単一の経路や標的では説明できないことを学びました。それは多くの異なる経路が関与しており、これらの経路は体内の異なる細胞タイプに非常に異なる影響を与えます。私は、数百から数千の細胞タイプにわたる分子レベルで老化がどのように進行するかを理解したいと思いました。

どのようにしてそれを実現したのですか？

主な課題は、老化が分子、細胞小器官、細胞、臓器、そして全身といった多くの異なるレベルでの変化を伴うことです。これらのすべてのレベルでの変化を測定するには、ハイスループット（1つの細胞や細胞タイプだけでなく、生物全体で数百万の細胞をスキャンできること）と高解像度（細胞および分子レベルでの非常に詳細な変化を見ることができること）の両方を備えた技術が必要でした。

大学院に応募し、そこで脳から腎臓、肺に至るまで哺乳類全体をスキャンし、数百の異なる細胞タイプにわたる数万の遺伝子発現変化を詳細に記録できるツールを開発しました。ロックフェラー大学に着任してからは、この技術を使用して老化におけるシステム全体の動態を理解しました。

［画像: 白衣を着て試験管を覗き込む男性］

動物が老化するにつれて、特定の時間枠内で、異なる細胞タイプが異なる動態を経験すると、Cao氏の研究室の実験は示しています。一部は増加し、一部は減少し、他は安定したままです。

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それらの実験と、そこから何を学んだのか説明していただけますか？

ある一連の研究では、異なる年齢のマウス（3、6、12、16、23ヶ月齢、人間では約20、30、50、60、75歳に相当）の様々な臓器から2000万個以上の細胞を採取しました。細胞ごとに20,000個の遺伝子の発現を分析し、この情報を使用して細胞タイプを定義しました。その後、それらの集団動態を追跡しました。

老化で変化する細胞タイプはすべてではないことがわかりました。536の主要な細胞タイプと1,828のサブタイプを特定しました。これらのサブタイプの約4分の1だけが、老化において強いシフトを示しました。他のものは寿命を通じて安定したままでした。

老化における変化はすべての細胞で普遍的ではないこと、特定の細胞集団がより脆弱であることがわかったのは驚きでした。

これらの集団変化はいつ起こるのですか？

老化は、明確な時間枠に分離できることがわかりました。各枠組みで、特定の細胞グループが協調した動態を示します。例えば、初期段階では、一部の細胞タイプが急速に減少しているのが見られます。これに続いて別の段階があり、他の細胞が大幅に増加します。

各段階でどのような種類の細胞が影響を受けますか？

最初の段階（マウスで3～6ヶ月齢、人間で約20～30歳）では、特定の脂肪細胞や筋肉細胞、そして異なる種類の脳組織を再生する能力を持つ脳の2つの未熟な細胞タイプが失われます。

［画像: 大きな窓の外を見ながら手すりにもたれかかっている男性］

「私たちの主張は、老化は分子損傷というよりは、細胞社会全体の再構築であるということです」とCao氏は述べています。

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マウスで6～12ヶ月齢（人間で30代～40代に相当）の間では、体の組織を維持するために必要な細胞の劇的な減少が見られます。これには、腱の主要構成要素である腱細胞、血管を包み循環系を安定させる細胞、結腸の平滑筋細胞、そして血液から毒素をろ過する腎臓上皮細胞が含まれます。腸などの特定の組織を保護する一部の免疫細胞も減少しています。

マウスで約12ヶ月齢（人間で約40～50歳）になると、細胞減少から細胞増加へのシフトが見られます。最初の増加の波は免疫細胞が占めますが、ストレスや炎症の結果として性質が変化した肺、腎臓、その他の臓器の選択された細胞も含まれます。マウスで約16ヶ月齢（人間で50代後半以降）になると、特殊な老化関連免疫細胞が増加します。これらの利己的で制御不能な細胞が出現すると、最終的には増殖してシステムを破壊します。その間、心臓病、関節炎、がん、慢性呼吸器疾患などの炎症性疾患のリスクが年齢とともに増加することに寄与している可能性があります。

これらの段階が人間にも起こるという証拠はありますか？

はい、研究者たちは、私たちが観察した細胞集団の動態と一致する、「急激な老化」と呼ばれる現象を中年期の人々で観察しています。研究者たちが人間の血液中のタンパク質シグネチャーを分析すると、40代半ばから50代後半にかけて顕著な変化が見られます。人々はまた、中年期に機能の急激な低下を報告する傾向がありますが、これはがんや一部の神経変性疾患などの加齢関連疾患への感受性が高まる時期でもあります。

あなたの発見は、老化の本質について何を教えてくれますか？

以前は、人々は老化をタンパク質やDNAなどの分子へのダメージの線形的な蓄積と見なしていました。しかし、私たちは老化が線形的なプロセスではないことを発見しました。それは、異なる臓器にわたる特定の細胞タイプの協調した変化を伴う、明確な段階を含む発生プロセスに似ています。私たちの主張は、老化は分子損傷というよりは、細胞社会全体の再構築であるということです。

［画像: 青いソファに座る男性］

Cao氏の研究は、人間では老化プログラムが30歳前に始まることを示唆しています。

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もし何かあるとすれば、この細胞の再構築は何によって制御されているのですか？

私たちの技術により、各細胞の機能を制御するゲノムプログラム、つまりゲノムのどの領域がアクティブで、どの領域がサイレントであるかを調べることができます。もしそれがランダムな分子損傷であれば、ゲノム全体にランダムな変化が見られるかもしれません。しかし、各段階で開いている（アクティブな）または閉じている（サイレントな）領域は常に同じです。特定の細胞タイプにおける老化プロセス中に再現性をもって開閉する280,000個のゲノム領域を特定しました。

つまり、体には老化のためのプログラムがあるということですか？

はい、哺乳類の老化における急激な変化と、各段階での協調した細胞動態は、老化を制御する上流のシグナルがあることを示唆しています。それは秋の木のようなものです。葉は線形的にではなく、夏と秋の移行期間のわずか2週間で落ちます。日照の変化がシグナル放出を引き起こし、その後システムが変化します。哺乳類の老化では、急激な変化はシステムを駆動する何らかのシグナルがあることを示しています。

どのような種類のシグナルですか？

遺伝子発現を制御するタンパク質である内部の分子プログラムと、細胞の変化を駆動するサイトカインと呼ばれる外部の分泌分子の両方を見つけました。

あなたの仕事は、老化を遅らせたり止めたりする方法について何を教えてくれますか？

老化防止介入の標的となりうる、脆弱な希少細胞タイプをいくつか特定し、老化プロセスを駆動する分子コードを見つけたため、そのコードを再プログラムするアプローチを開発できます。

決定的に重要なのは、中年齢になる前にシステムの再生能力と堅牢性が低下することを示したことです。したがって、老化を回復させたいのであれば、早期に始めるべきです。

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