ADHDと概日リズム障害：証拠とクロノセラピーへの示唆

PERSPECTIVE記事Front. Psychiatry, 2025年12月10日 Sec. 睡眠障害Volume 16 - 2025 | https://doi.org/10.3389/fpsyt.2025.1697900ADHDは概日リズム障害として：クロノセラピーへの証拠と示唆BLBrandon Luu 1*NFNicholas Fabiano 21. Department of Respirology, Queens University, Kingston, ON, Canada2. University of Ottawa, Department of Psychiatry, Ottawa, ON, Canada Article metrics 詳細を見る要約蓄積された証拠は、概日リズムの機能不全が、注意欠陥・多動性障害（ADHD）を持つ個人のかなりのサブグループにおいて、臨床的に重要で非常に一般的な表現型であることを示しています。この展望は、ADHDと夕方型傾向、および位相遅延した生物学的マーカーとの間に強い関連があることを示す収束的な証拠を統合しています。睡眠障害は深刻です：不眠症と睡眠障害は、ADHDを持つ成人の最大80％、およびADHDを持つ子供の最大82％に影響を与え、睡眠覚醒タイミングの遅延は最大78％に起こり、暗所でのメラトニンオンセット（DLMO）は子供で約45分、成人で90分遅延します。これらの変化は、鈍化および遅延したコルチゾールリズム、松果体の体積減少、および減衰した末梢時計遺伝子リズム（BMAL1/PER2）と一致しています。介入研究は、ADHD集団において概日位相を成功裏に進めることができることを示しています。メラトニンと明るい光療法は、子供と成人のADHDの両方でDLMOを進めました。出現中のデータは、位相の前進がADHD症状の改善と相関しており、冬の試験では概日嗜好の変化が症状の改善を最もよく予測することを示唆しています。睡眠プログラムは、子供のADHD症状、睡眠の質、および機能を改善します。夕方型傾向のための運動と多面的なプロトコルは、ADHDを持たない集団で概日タイミングを進めることに成功しており、ADHDでの調査に値します。この証拠に基づいて、私たちは実用的で行動中心の臨床経路を提案します。睡眠/概日障害のルーチン検査。型、睡眠追跡、および可能な場合のDLMOによる表現型の特徴付け。固定覚醒時間、朝の明るい光への曝露、夕方の光の制限と画面衛生、および規則化された時間経過装置の実装。確認済みまたは可能性のあるDLMO遅延のための選択的な低用量メラトニン。 はじめに注意欠陥・多動性障害（ADHD）は、不注意、多動性、衝動性のレベルの低下を特徴とする一般的な神経発達障害です（1）。ADHDが睡眠と概日リズムの重要な要素を持っていることを特定する研究が増えています（2、3）。不眠症は、ADHDを持つ成人の最大80％、およびADHDを持つ子供の同様に高い割合（最大82％）に存在します（4、5）。収束的な証拠は、概日リズムの乱れが、かなりの割合（すべてではないが）の個人において、ADHD症状と複雑で双方向的な方法で相互作用する、非常に一般的で臨床的に重要な表現型を表していることを示しています。並行して、臨床試験は概日システムを標的とし始めており、ADHDを持つ人々の内部時計の位相シフトが症状を改善できることを示しています。 ここで、行動的な概日介入をADHDケアの補助として採用することを提案します。この概日情報を考慮したアプローチは、実用的でスケーラブルで、一般的にリスクが低いものです。私たちは、厳密に将来のよく設計された、層別化された試験が、主要なADHDアウトカムへの影響を定量化し、応答者の表現型を定義し、概日焦点プロトコルを最適化することを奨励します。 ADHDにおける睡眠障害、夕方型傾向、および概日位相遅延 ADHDを持つ子供と成人の推定73〜78％が睡眠/覚醒サイクルの遅延を経験しています（6）。これらの所見は、併存する精神疾患がない場合でも持続し、複数の独立した研究が、ADHDを持つ成人における自己申告の睡眠問題の発生率が高いことを確認しています（7）。これらの主観的な報告は、客観的な睡眠研究によって裏付けられており、不安やうつ病を調整した後でも、睡眠潜時と睡眠効率の問題がADHDと有意に関連していることが示されています（8）。 包括的な系統的レビューは、ADHDにおける夕方型傾向の優位性について強力な証拠を見つけました（2）。小児期にADHDを発症した成人の約4分の3は、位相遅延した概日リズムの客観的な証拠を示しています。唾液中の暗所でのメラトニンオンセット、体温リズム、およびアクチグラフで記録された睡眠パターンなどの生物学的マーカーは、神経典型的な成人と比較して、通常約90分遅延しています（9）。 ADHDにおける生物学的概日マーカーとメカニズム メラトニン ADHDを持つ個人におけるメラトニンの位相遅延はよく特徴付けられており、子供と成人はそれぞれ約45分と90分の遅延が特定されています（10）。ADHDにおけるメラトニンオンセットの位相遅延を超えて、メラトニン生成の量とパターンが異なる可能性があるという証拠があります（図1）。一部の研究では、ADHDを持つ子供の日中のメラトニンレベルが異常に高いことが観察されており、メチルフェニデート治療で改善します（6）。日中のメラトニンレベルを抑制し、メラトニンリズムを早めるこの能力は、ADHD薬と概日システムとの複雑な相互作用を示唆しています。ADHDを持つ個人は、健康な対照と比較して松果体（メラトニンを生成・分泌する）の体積が小さいことも見つかっており、松果体の体積と夕方型傾向との間に正の相関があります（11）。 図1 ADHDにおける概日ホルモンプロファイル（メラトニンとコルチゾール）。ADHD（破線）と神経典型的な対照（実線）の概念的な24時間曲線は、より遅い暗所でのメラトニンオンセット（DLMO）、夜間のメラトニン振幅の低下、および時折より高い日中のメラトニンレベル、ならびにADHDにおけるより遅く平坦な朝のコルチゾール上昇/ピークを示しています。曲線は概念的（スケールなし）であり、個々の所見は年齢、併存疾患、光曝露によって異なります。この図はBioRender.comで作成されました。 コルチゾール ADHDは、鈍化および遅延したコルチゾールリズムも関与しています（図1）（12、13）。年齢および性別を一致させた対照と比較したADHDを持つ成人を対象とした分析では、ADHDを持つ成人は、メラトニンだけでなくコルチゾールも同様に、リズムの乱れが有意でした（12）。メタアナリシスはまた、ADHDを持つ子供は対照と比較して、特に朝の基礎コルチゾールレベルが低いことを特定しました（13）。これは、視交叉上核が正常な概日リズムを同期する能力に欠陥があることを示唆しており、概日リズムの乱れはメラトニンを超えて広がっています。しかし、夕方型傾向とそれに伴う光曝露がこれらの所見を駆動している可能性が示唆されているため、その原因はまだ不明です。 時計遺伝子発現 Brain and Muscle ARNT-like 1（BMAL1）とPeriod circadian protein homolog 2（PER2）は、ヒトの概日時計のコアコンポーネントであり、遺伝子発現を周期的に制御するフィードバックループを形成します。下流では、口腔粘膜におけるBMAL1/PER2リズムの減衰は、より弱いまたは同期がずれた末梢時計を示し、症状の重症度はPER2リズム性の低下と相関し、分子時計の強さを臨床表現型に関連付けています（12）。全体として、これらのデータは、ADHDを持つ個人が一貫してシフトした内分泌シグナル（メラトニン/コルチゾール）と、時計遺伝子の発現リズムの喪失による分子的な混乱を経験するというモデルを支持しています。 臨床介入：ADHDにおけるクロノセラピー メラトニン補給 ADHDを持つ成人を対象としたランダム化試験では、1日0.5mgのメラトニンがDLMOを88分進め、ADHD症状を14％減少させました（14）。慢性的な睡眠開始不眠症を持つ101人の投薬を受けていないADHDの子供を対象としたランダム化、プラセボ対照試験では、4週間毎晩3〜6mgのメラトニンを投与したところ、DLMOが44分進んだのに対し、対照群では13分遅延しました。メラトニン投与群では総睡眠時間も20分有意に改善しましたが、対照群では減少しました。