単一細胞の不可解な知性 (2024)

私は生物学における美しい現象の物語を語りたいと思います。ある意味では、それは生命活動の多くのもととなる原型です。その現象とは、大腸菌（E. coli）の個々の細胞が栄養素を探し求める方法です。このプロセスは「化学走性」として知られています。「ケモ」は化学物質を意味し、「タクシス」はギリシャ語のτάξις（タクシス）、つまり戦術を意味します。これは、知性の最も基本的な形態の一つです。大腸菌の個体には、当然ながら脳はなく、ヒトの細胞よりも何桁も単純ですが、すでに嗅覚、意欲、さらには記憶のようなものを持っています。化学走性は、大腸菌を単なる無目的の腸内病原菌ではなく、極めて洗練された物理的コンピュータとして再定義します。また、高校で生物学を教えられた方法が好きではなかったという理由もあります。それは物事の名前を覚えることに終始しすぎていました。これほど広大な主題は、知るべきことの果てしない行列を指し示すことしかできない教科書によって台無しにされます。「匂いを嗅ぐとき何が起こるのか？」や「熱とは実際何なのか？」といった、狭く深い断片を考察する問いかけでアプローチする方が優れています。化学走性は素晴らしい断片です。それはシステム生物学の勝利であり、全体像を理解すると同時に、ほぼすべてのレベルで詳細に理解されています。それは、タンパク質構造が機能決定する仕組み、細胞膜が細胞への情報フローを制御する方法、化学修飾が状態を保存・伝達する方法など、生物学における最も重要なモチーフの多くに慣れ親しませてくれます。そして、思考しない化学物質の袋からどのようにして生物が生まれるのかについての直感を与えてくれます。30,000フィートの視点単純なルールでも、大腸菌はしばしば食料を見つける基本的な考え方はこうです。大腸菌は、一連の鼻のような受容体で、引き寄せられる化学物質を「嗅ぎ」、どのように泳ぐかを決定します。感知したものに応じて、べん毛の尾を使って前方に泳ぐ（これは「ラン」として知られています）か、ランダムな方向に回転する（「タンブル」）ことができます。良い状況では走り、そうでないときは転ぶことで、大腸菌は誘引物質に向かって曲がりくねった経路をたどります。もう少し詳しく見てみましょう。大腸菌の体には、6つか7つのローターがあり、それぞれがその後に続く長い鞭のような尾を制御しています。すべてのローターが同じ方向に回転すると、尾はコイル状に結合し、細胞を前方に回転させてラン状態にします。1つでもローターが他のローターと反対方向に回転すると、コイルはほどけ、大腸菌はタンブル状態になります。均一な化学環境では、大腸菌はランと周期的なタンブルをバランスさせることでランダムウォークを泳ぎます。デフォルトでは、ランは1秒間、つまりタンブルの10倍続きます。ランとタンブルの比率、およびそれらの相対的な持続時間は、「搾取」と「探索」をバランスさせるように慎重に調整されています。もしランが頻繁すぎたり長すぎたりすると、大腸菌は広範囲に移動しすぎて食料を通り過ぎてしまうでしょう。頻度が少なすぎたり短すぎたりすると、食料を見つけることはまずないでしょう。しかし、このバランスはどのように達成されるのでしょうか？その核心は、CheY（「キー・ワイ」と発音）と呼ばれるシグナル分子です。CheYは、大腸菌の細胞質内を絶えず動き回り、受容体複合体（「鼻」）とローターの両方と相互作用し、それらの間で情報を伝達します。定常状態では、CheYが受容体複合体に遭遇すると、一定の速度で化学的に修飾され、「リン酸化」されてCheY-pになります。未修飾のバージョンとは異なり、CheY-pはローターに対して強い親和性を持ち、十分なコピーが1つに結合すると、その回転を逆転させてタンブルを引き起こします。このトリックは、鼻が誘引物質の濃度の増加を検出すると、CheYからCheY-pへの変換という定常的な流れが中断されることです。その結果、ローターに結合するCheY-pの数が減り、逆転が少なくなり、大腸菌はより多く走り、より少なく転ぶようになります。つまり、最も重要なランとタンブルの相対的な比率は、CheY→CheY-pプロセスがどれだけ頻繁に churn するかによって完全に決定され、これはさらに、鼻がどれだけの誘引物質を検出したかによって決定されます。インタラクティブなイラストでこのプロセスを実際に見ることができます。誘引物質（ピンク）を少し加えて、CheY-p（白）とCheY（青）の比率を変更してみてください。長時間のランを誘発することになります。誘引物質が少ない場合 誘引物質が多い場合 なぜこれほど複雑さが必要なのでしょうか？モーター自体が誘引物質に直接応答するシステムを想像することもできます。後で見るように、CheY-pの流れは、適応可能で調整可能な化学アンプのようなものとして機能します。「細菌細胞は、50倍以上に信号を増幅できます。つまり、受容体の占有率の2%の変化が、べん毛モーターにおけるシステムの出力の100%の変化を引き起こす可能性があります。この機能により、細胞は濃度のわずかな変化を感知できます。細胞体積あたり3分子未満！」話はさらに複雑になります：適応もしシステムが上記のように記述されたものであれば、大腸菌はあまりダイナミックレンジを持たないでしょう。想像してみてください。もし細胞がわずか3分子の誘引物質に巨大な反応を示すなら、1000倍の量では完全に圧倒されるのではないでしょうか？実際には、大腸菌は5桁の誘引物質濃度にわたって敏感に応答することができます。細胞は、遭遇したどんな濃度でも新しい標準として扱うように学習するため、常にわずかな増加が常に同じ過敏な反応を引き起こします。この適応を可能にするメカニズムは非常に巧妙です。各受容体には「支柱」が装備されており、それらにポケットがあると考えることができます。受容体が誘引物質に結合すると、その支柱の形状が変化し、これらのポケットが開いて、メチル基と呼ばれる小さな分子のターゲットになります。メチル基は生化学では普遍的です。例えば、DNAのどの部分が発現するかを決定するのに役立ちます。メチル基は、DNA鎖が巻き付くタンパク質（ヒストンと呼ばれる）に結合します。「メチル化された」ヒストンは、DNA鎖を転写機械の視界に入れたり出したりするように折り曲げ、オンまたはオフにすることができます。この場合、メチル化は支柱のポケットを埋めるのに役立ち、より硬くなります。（後で見るように、実際の物理的な詳細はいくらか簡略化しています。）支柱がより硬くなると、受容体のシグナル伝達能力が鈍化します。同じ応答を引き起こすために、より多くの誘引物質が必要になります。各支柱には多くのメチル化部位があり、各受容体には多くの支柱があるため、さまざまな減衰値が可能になります。まるでそれらのポケットが複雑な管楽器の穴であるかのようです。この広いダイナミックレンジにより、細菌は有利な環境を見つけるだけでなく、化学勾配を鋭く迅速にたどることができます。免疫システム内の細胞が侵入者を追跡・狩るために同様のメカニズムを使用しているのも不思議ではありません。受容体のメチル化は、大腸菌に「単純な化学的記憶」を与えます。これは強力でやや深遠な考え方です。個々の細菌は、内部の化学的修飾に情報をエンコードすることによって、環境をモデル化し、その重要な特徴を記憶することができます。大腸菌は、数秒前の周囲の誘引物質の濃度がより高くなったか低くなったかを「知って」おり、それが良い方向または悪い方向に泳いでいるかどうかを判断するのに役立ちます。これは原理的には、脳が行うこととそれほど違いはありません。実際、単一の実際のニューロンの計算能力をモデル化するためだけに約1000個の要素からなる人工ニューラルネットワークが必要とされる理由の1つは、実際のニューロンがその内部化学に多くの「状態」を保存していることです。（ここで余談ですが、単一細胞が以前は極端だった条件を「新しい標準」として受け入れるメカニズムを考えると、人間の回復力の高さを驚くべきでしょうか？間違いなく、私たちのマクロな回復力は、場合によっては同様の細胞メカニズムによって裏付けられているのでしょう。）全体像：複雑なシグナル伝達ネットワーク上記のビデオは、非常に