GLP-1薬剤が生物学的老化を遅らせる可能性

新研究：人気のGLP-1減量薬が生物学的な老化を遅らせる可能性

セマグルチド、すなわちオゼンピックやウェゴビーとして販売されている広く使用されている減量薬が、ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験において、複数のエピジェネティッククロックで生物学的な老化を遅らせることが示されました。

Credit: iStock/Eduardo Monroy Husillos

GLP-1薬は、肥満治療、血糖値低下、心血管疾患リスク低減で広く注目されていますが、その老化への影響を含む、その他の潜在的な影響についても新たな研究が進められています。

今回、セマグルチドという広く使用されているGLP-1薬が、HIV陽性成人におけるDNA上の生物学的老化マーカーの蓄積を遅らせるという、初のランダム化プラセボ対照臨床的証拠を提供する新しい研究が発表されました。この研究はNature Communicationsに掲載されています。

カリフォルニア大学サンディエゴ校および複数の提携機関の研究者は、以前発表された、腹部に過剰な脂肪が蓄積する状態であるHIV関連脂肪異栄養症を持つ108人の成人を対象とした臨床試験のデータを分析しました。参加者の約半数は週に一度セマグルチドの注射を受け、残りはプラセボ注射を受けました。

チームは、32週間の治療期間中の細胞老化を追跡するために、一連の生物学的「エピジェネティッククロック」を使用しました。これらのクロックは、DNAメチル化を検出します。DNAメチル化は、遺伝子配列自体を変更することなく、遺伝子がオンまたはオフになるのを調節するDNA上の化学的マークです。これらのマークの変化を測定することで、治療が生物学的な老化パターンの遅延または加速に関連しているかどうかを評価できました。

カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部および[Stein Institute for Research on Aging](https://healthy গবেষণaging.ucsd.edu/index.html)の准教授である筆頭著者マイケル・コーリー博士によると、HIV陽性者は、抗レトロウイルス療法で良好に管理されていても、しばしば老化が加速します。しかし、この研究ではプラセボ群と比較して以下のことが発見されました。

• セマグルチドで治療された参加者は、炎症、血液、脳、心臓、腎臓、肝臓、代謝の健康に関連するエピジェネティッククロック全体で、生物学的な老化の遅延という広範なパターンを示しました。
• この薬は、DunedinPACEエピジェネティッククロックで測定して、生物学的な老化のペースを9%遅らせました。
• この薬は、PCGrimAgeエピジェネティッククロックで測定して、全死因死亡率および加齢関連疾患のリスクに関連する生物学的プロセスを著しく遅らせました。

セマグルチドが生物学的な老化に影響を与える可能性のあるメカニズムはいくつか研究されています。GLP-1薬は、炎症と代謝ストレスを軽減することにより、HIV陽性者における加速老化の主な原因である慢性的な免疫活性化を減少させます。また、腹部や臓器の周りに蓄積する内臓脂肪や異所性脂肪を減らし、老化を促進する炎症性および代謝性シグナルを抑制するのに役立つ可能性があります。

「新たなデータは、GLP-1薬が異なる臓器の特定の細胞を再プログラムする可能性も示唆しており、これが複数の老化クロックで効果が見られる理由を説明できるかもしれません」とコーリー氏は述べています。

この研究はHIV関連脂肪異栄養症を持つ人々を対象としていますが、コーリー氏によると、より広範な人口にも教訓を与える可能性があるとのことです。

「HIVで研究している生物学的プロセスの多くは、一般人口の老化の中心でもあります」と彼は言います。「これらのプロセスはHIV陽性者では早期に出現したり、より顕著になったりする可能性があるため、このコミュニティは、健康寿命をより広範囲に改善する可能性のある介入を特定するのに役立ちます。」

私たちは、セマグルチドが老化を逆転させたり、人々を若返らせたりすると言っているわけではありません。私たちが目にしているのは、老化に関連する生物学的プロセスのいくつかを遅らせる可能性があるというシグナルです。

マイケル・コーリー博士

関連するパイロット研究が先月npj Agingに掲載されました。この研究で、コーリー氏と別の研究チームは、24週間のセマグルチド投与により、HIVおよび代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）、いわゆる脂肪肝疾患を持つ参加者の42%で、DunedinPACEエピジェネティッククロックで測定した生物学的老化率が低下したことを発見しました。これらの参加者は、老化ペースが加速した参加者と比較して、肝臓の脂肪減少も大きかったです。

PCGrimAgeエピジェネティッククロックで測定した全死因死亡率のリスクに関連する老化は、参加者の34%で遅延しました。

PCDNAmTLエピジェネティッククロックで測定したテロメア長（染色体の末端にある遺伝物質を保護する繰り返しDNA配列）は、ほぼ49%の参加者で増加しました。これらの参加者は治療後、歩行速度が速くなる傾向があり、身体機能の改善を示唆しています。

これらの研究を合わせると、GLP-1薬が生物学的な老化に関わる経路に影響を与える可能性を示唆する証拠が増えています。

「私たちは、セマグルチドが老化を逆転させたり、人々を若返らせたりすると言っているわけではありません」とコーリー氏は述べています。「私たちが目にしているのは、老化に関連する生物学的プロセスのいくつかを遅らせる可能性があるというシグナルです。より新しいGLP-1ベースの治療法が登場するにつれて、この分野は、このクラスの異なる薬剤が老化生物学に異なる影響を与えるかどうかをテストし、どの患者が最も恩恵を受けることができるかを特定する機会を得ています。」

発見を検証し、治療効果がどのくらい持続するかを判断し、HIV陽性者とより広範な人口の両方に対する最適な用量と治療期間を確立するためには、より大規模な臨床試験が必要です。また、食事、運動、睡眠の最適化などのライフスタイル介入と組み合わせた場合に、老化生物学に対するGLP-1の効果が強化されるかどうかをテストするためにも、将来の研究が必要となるでしょう。

[Stein Institute for Research on Aging](https://healthy aging.ucsd.edu/index.html)は、これらの結果を個別化された「老化ダッシュボード」に翻訳し、エピジェネティッククロックで生物学的老化を追跡できるようにする予定です。これにより、臨床医は老化の根本的なメカニズムを標的とする個別化された治療法を設計し、加齢関連疾患の予防に役立てることができます。

Nature Communications研究の追加共著者には、UC San DiegoのAlina P. S. Pang、TruDiagnosticのVarun DwarakaおよびRyan Smith、University Hospitals Cleveland Medical CenterのDanielle LabbatoおよびGrace A. McComsey、Medical University of South CarolinaのAllison Ross Eckard、Case Western Reserve UniversityのGrace A. McComseyが含まれます。この研究は、国立衛生研究所（助成金P30 AI036214、R01DK121619、UM1TR004528）およびJames B. Pendleton Charitable Trustからの資金提供を受けています。

npj Aging研究の追加共著者には、UC San DiegoのAlina P. S. Pang、Harvard T.H. Chan School of Public HealthのDouglas W. KitchおよびAmy Kantor、University of Southern California Keck School of MedicineのFred Sattler、National Institute of Allergy and Infectious DiseasesのPablo F. Belaunzaran-Zamudioが含まれます。Johns Hopkins University School of MedicineのTodd T. Brown、University of Texas Medical BranchのAlan Landay、UTHealth HoustonのJordan E. Lake、University of Colorado Anschutz Medical CampusのKristine M. Erlandsonが含まれます。この研究は、国立衛生研究所（助成金P30 AI036214、UM1 AI068634、UM1 AI068636、UM1 AI106701）およびJames B. Pendleton Charitable Trustからの資金提供を受けています。

コーリーはTruDiagnosticの科学アドバイザーを務めています。