卵巣は閉経後も引退しない

閉経後も卵巣は引退しない

• プロテオミクスと質量分析法を用いた研究で、数百のタンパク質が変化し続けることが判明
• 通常の老化卵巣は、卵巣がんにしばしば関連付けられる分子プロファイルを共有
• この発見は、健康な卵巣を将来的に摘出すべきかという新たな疑問を提起
• 研究著者：「女性にとって、卵巣は炭鉱のカナリアなのか？」

シカゴ — 一般的な認識とは異なり、閉経後の卵巣は機能停止していません。

28人の女性の卵巣を用いた、パラダイムシフトを起こす可能性のある新しい研究で、ノースウェスタン大学とバック研究所（老化研究）の科学者たちは、閉経から数十年を経ても、卵巣は生物学的に活動的であり続け、加齢とともに再構築され、炎症の増加と組織構造の変化を示すことを発見しました。この研究はまた、卵巣の老化とがんとの分子的な関連性も見出しました。

この研究は10月14日にAging Cell誌に掲載されました。

「卵巣では、もはや卵子を産生しないという、生殖能力に関する取り返しのつかない時点に達します。そして、ほとんどの人は、卵巣は阑尾（虫垂）のように、ただそこに何もせずに座っているだけだと考えていると推測します」と、ノースウェスタン大学医学部生殖科学の准教授であり、バック研究所の女性の健康老化センターの常駐准教授でもある共同責任著者の一人、フランチェスカ・ダンカンは述べています。「しかし、この研究を非常にユニークなものにしているのは、まさにその点です。」

この発見は、生殖が終わった後の卵巣を単なる無関係な傍観者と見なす考え方に異議を唱え、女性の老化や慢性疾患において、より積極的な役割を果たしている可能性についての新たな疑問を提起しています。

「卵巣は単なる生殖器官ではありません」と、バック研究所の教授であり質量分析センターのディレクターである共同責任著者の一人、ビルギット・シュリングは述べています。「それは、脳や骨など、他のすべての臓器に影響を与えるため、女性の老化に本当に影響を与えます。そして、閉経後の女性はしばしば多くの骨の問題を経験します。したがって、私たちはこれらのすべての臓器の間に繋がりがあると考えています。」

現在、女性は閉経後も数十年生きるため、この長い生殖期間後の卵巣が何をしているのかを理解することがますます重要になっているとダンカンは述べています。

「女性にとって、卵巣は炭鉱のカナリアなのでしょうか？」とダンカンは問いかけます。「卵巣の老化が、女性が年を取るにつれて全身に広がる一連の変化を引き起こすのでしょうか？」

将来的に健康な卵巣は摘出すべきか？

ダンカンのグループは以前、閉経後のマウスの卵巣でも同様の再構築の証拠を発見していました。彼女がその研究と現在のヒトでの研究に着手したとき、ダンカン自身も閉経後の卵巣の活動は非常に少ないだろうと予想していました。

「50歳、60歳、70歳、80歳の卵巣を採取した場合、それらはすべて全く同じように見え、卵子がなく、基本的に機能していないだろうと予測していました」とダンカンは述べています。「種を超えてこの現象が見られるという事実は、これが単なるランダムな出来事ではなく、本当に意味のあることが生物学的に起こっているという自信を与えてくれます。」

まだ未知数であり、さらに多くの研究が必要ですが、閉経後に卵巣が正確に何をしているのか、そしてそれらの変化が女性の老化に有益なのか有害なのかは不明であるとダンカンは述べています。

「私たちのデータは、卵巣が元のアイデンティティを失い、異なることを行うようになる進行性の老化の特徴を示しています」とダンカンは述べています。「女性の人生のある時点で、この器官がもはや有益ではなく、実際には有害になる時点があるのかどうか、私たちはまだ知りません。これらの結果は、この問いを投げかける必要性を示唆しています。」

卵巣ホルモンを超えて

何が変化しているのかを調べるために、科学者たちは卵巣ホルモンを超えて、組織の組成を高解像度で分析しました。シュリングのチーム（バック研究所のスタッフサイエンティストでシュリング研究室のメンバーであるマーク・ワトソンが主導）は、一度に数千のタンパク質を特定および測定できる高度なプロテオミクス技術を使用し、50歳から75歳までの閉経後の女性の正常な卵巣組織から5,812のタンパク質グループを分析しました。

ヒトの卵巣組織は入手が困難であるため、研究で調査された28個の卵巣は非常に貴重なコレクションであるとダンカンは述べています。生涯にわたる若い卵巣と古い卵巣を比較するのではなく、閉経後の比較的狭い25年間の年齢範囲内の女性にのみ焦点を当てることで、研究者は閉経後の数十年間に起こり続ける分子変化に焦点を絞ることができました。この技術により、チームはすべてのサンプルで数千のタンパク質を調べ、複数の統計分析手法を使用して現れたパターンを探すことができました。

これらの分析は一貫した像を描き出しました。卵巣は生殖能力が終わった後も、はるかに長く変化し続けているということです。

若い閉経後の女性の卵巣には、細胞や組織構造の維持に関わるタンパク質が多く含まれていましたが、高齢の卵巣には、炎症、免疫活動、および細胞周囲組織の継続的な分解と再構築に関連するタンパク質が多く含まれていました。50代の女性の卵巣と70歳以上の女性の卵巣との間では、その差は最も顕著でした。

「データを複数の異なる統計的手法で分析したところ、すべての方法論に共通して明らかになったのは、卵巣が停滞していなかったということです」とシュリングは述べています。「実際、数十年間にわたって、一部のタンパク質のレベルが加齢とともに上昇し、一部のタンパク質のレベルが低下するという劇的な違いがあり、これはこの器官が非常に動的であることを示しています。」

老化する卵巣は、老化または損傷した細胞が分裂を停止するが生物学的に活動的であり続け、周囲の組織に影響を与えるシグナルを送信できる状態である細胞老化（cellular senescence）で見られるものと同じ分子パターンの一部も示していました。

卵巣の老化とがんの分子的な関連性

この発見は、ダンカンの研究室が10年前に発見したことにも基づいています。2016年、ダンカンの研究室は、卵巣が老化するにつれて、他の組織の瘢痕化に似て、炎症、線維化、硬化が増加することを発見した最初でした。がん細胞はコラーゲンが豊富な硬い環境で増殖できるため、科学者たちはこれらの加齢に伴う変化が卵巣をがん細胞にとってより好ましい環境にする可能性があるかどうかを調査してきました。

新しい研究は、人生の後期における同じ再構築プロセスの分子的な視点を提供します。閉経後の卵巣が老化するにつれて、組織構造の維持に関わるタンパク質は減少し、炎症や組織環境の再形成に関わるタンパク質がより顕著になりました。

研究対象のすべての卵巣組織は正常でがんはありませんでしたが、以前に卵巣がんと関連付けられていた一部のタンパク質は、老化する卵巣でより豊富に見られ、60代の女性で最も強いシグナルが検出されました。この発見は、卵巣ががんまたは前がん状態であったことを意味するものではありませんが、健康な卵巣の老化と卵巣がんが同じ生物学的プロセスの一部を共有していることを示唆しています。

「すべての閉経後の女性が卵巣がんになるわけではありませんが、線維化・炎症性の環境は間違いなくがん細胞が定着しやすい環境であることは知られています」とダンカンは述べています。「これらすべては、老化する卵巣が卵巣がんの潜在的な第三のヒットであるという考えと一致しています。最初のヒットは遺伝的要因、第二のヒットは環境的要因です。したがって、卵巣がんのリスクを下げるために、老化する卵巣を治療的に標的とすることはできるでしょうか、あるいは卵巣がんの新しいバイオマーカーを開発することはできるでしょうか？」

この発見は、閉経後に健康な卵巣を摘出すべきかどうかについては答えを出していませんが、研究者たちは強調しています。むしろ、閉経後の卵巣の生物学的活動が女性の健康全体にどのように影響を与えるか、そして研究者たちが観察した変化が疾患に寄与するのか、それとも単に正常な老化の特徴なのかという新たな疑問を提起しています。

この研究への資金提供は、国立衛生研究所（NIH）コモンファンド老化ネットワークプログラム：NIA U54 AG075932およびNCI UH3 CA275681によって提供されました。