動物実験の代替法がついに普及し始める

動物実験の代替技術はほぼ準備完了。科学者はまだそうではない

実験用ラットは、長らく生物医学研究や創薬開発の主要な手段でした。現在、Emulate社の「Lung-on-a-Chip」のような技術は、動物に頼らずヒトの生物学的機能をモデル化することを目指しています。

17年前、細胞生物学者のドナルド・インバー博士とハーバード大学ワイス生物学的インスピレーション工学研究所の同僚たちは、モデル化されたヒトの肺に関する論文を科学誌『Science』に投稿しました。そのモデルはUSBメモリよりも小さく、肺胞や血管の内壁を覆う細胞と同じ種類の細胞で裏打ちされた狭いチャネルを備えた透明なポリマー基板でできていました。チャネルの隣にある中空のチャンバーに空気を送り込むと、デバイスはリズミカルに伸縮し、「呼吸」しました。

この生命体のような動きは、従来の肺モデルとは劇的な違いでした。従来のモデルは通常、静的な肺組織培養を使用しており、肺機能に不可欠な動きをシミュレートできませんでした。インバー博士の人工肺は、炎症性タンパク質やバクテリアに曝露されると、生きた肺と同様の反応を示しました。また、超微粒子状物質の影響をモデル化するために使用されるシリカナノ粒子への曝露により、動きが組織によるそれらの吸収に影響を与えることが明らかになりました。

［画像: 白いホワイトボードに数式が書かれている前で、眼鏡をかけた男性が座っている写真］ドナルド・インバー博士は、ハーバード大学ワイス研究所で最初のヒト肺チップを開発したチームを率いました。Sam Ogden

これは、薬剤やその他の化学物質の試験に使用できるシステムの強力な概念実証であり、組織培養や動物での試験の補完、さらには代替手段を提供するものでした。それにもかかわらず、『Science』の編集者はためらいました。彼らは論文を却下し、インバー博士のチームにマウスでの試験も行うよう提案しました。

それは不合理な要求ではありませんでした。ハーバードの肺システムは新しく、マウスから得られた結果と比較することで、その有効性を検証するのに役立ちました。インバー博士のチームは提案された実験を実行し、1年後の2010年に研究を再提出し、掲載されました。（その後、約5,400件の他の論文で引用されています。）それでも、この出来事は、動物モデルが現代の生物医学研究のデフォルトであったことを物語っています。

［画像: 暗い背景に小さな透明なデバイスが光り、マイクロ流体チャネルが緑色で縁取られている］ハーバード大学ワイス研究所で開発された初期の肺チップは、ヒト細胞で裏打ちされたマイクロ流体チャネルを使用し、肺機能の主要な特徴を再現しました。Wyss Institute at Harvard University

ドイツのバイオテクノロジー企業TissUseのトランスレーショナル毒性学研究者兼エグゼクティブであるイルカ・マシュマイヤー氏が最近語った話は、状況がどれほど変化したかを示しています。TissUseは、インバー博士の肺のようなシステム、すなわち「臓器チップ」を構築する専門企業であり、製薬会社が研究に使用しています。マシュマイヤー氏によると、数ヶ月前、ある製薬会社が米国食品医薬品局（FDA）から新薬の臨床試験実施許可を得られなかった後、TissUseに相談してきました。問題は、動物データが提出されたものの、FDAが臓器チップまたはそれに匹敵する代替データからのデータを求めたことでした。基準は一周回って元に戻ったのです。

この出来事は、毒性学や創薬開発における動物の使用からの、根本的なシフトの初期段階、あるいはトレンドを示唆しています。「まだ珍しいですが、今後ますます頻繁になると思います」とマシュマイヤー氏は述べています。

長年にわたり、動物実験の代替となる多くの手法が開発されてきました。これらは総称してNAMs（New Approach Methodologies、Novel Alternative Methods、Nonanimal Methodsのいずれか）と呼ばれています。ほとんどのNAMsはまだ厳密にテストされていませんが、初期の研究はその可能性を示唆しています。

NAMsがより洗練されるにつれて、それらをどのように実装するかという問題は、技術的な側面よりも、その潜在能力を実現するために必要な実用的な次のステップへと移行しています。NAMsの検証、つまりシステムの標準化や動物実験との比較検証は、非常に大きな課題です。さらに、単に動物モデルを凌駕するだけでは十分ではありません。NAMsの採用には、政策、トレーニング、文化の変更が必要です。

「この移行プロセスは、あなたが考えるよりもはるかに複雑です」と、ジョンズ・ホプキンス大学の毒性学者で動物実験代替法センター（CAAT）のディレクターであるトーマス・ハータング氏は述べています。「それは技術そのものよりも、チェンジマネジメントに関するものです。」

動物実験に取って代わる技術

何十年もの間、動物擁護者や多くの科学者は、動物実験の道徳性と有用性の両方を批判してきました。米国で臨床試験に入るすべての薬剤の推定92パーセントは市場に到達せず、ビジネス上の理由もありますが、多くの場合、動物実験では予測できなかった方法で薬剤が無効または危険であることが判明するためです。心臓病、がん、脳疾患の薬剤では、失敗率はさらに高くなります。

これらの統計が、動物への依存が原因であるとは自動的に意味しません。研究デザインの不備も問題であり、病気の複雑さも無視できません。しかし、多くの疾患において動物が不適切な代理であったことは間違いありません。動物実験はヒトでの有効性を誤って示唆したり、害を予測できなかったりするだけでなく、実際にはヒトで有効である可能性のある薬剤を、無効または有害であると誤って示唆する可能性もあります。一部の研究者は、アスピリンやアセトアミノフェンが現代の試験要件の登場後に発見された場合、それらは放棄されていたかもしれないと主張しています。

［画像: 白衣を着て青い手袋をした女性が、モニター上の画像を見ている］

［画像: ケーブルが接続された2つのチップデバイスが、より大きな白いユニットに収まっている］

［画像: 青い手袋をした手が、実験台の上でピペットを使って液体を移動させているクローズアップ写真］TissUse社のHumimicシステムは、マイクロ流体チップを使用してヒト組織を培養し、臓器間の相互作用をモデル化します。研究者が実験中にチップ内の組織を画像化しています［上］、Humimicチップが温度制御ユニットに収められています［中央］、研究者が使用のためにチップを準備しています［下］。TissUse (3)

NAMsを開発している研究者は、これらのシステムを従来の組織培養のはるか先まで進歩させてきました。新しい技術には、ヒトの臓器の構造、組成、機能をより忠実に模倣するオルガノイドが含まれます。さらにヒトに近いのは臓器チップシステムです。インバー博士の肺チップの他に、脳、心臓、腎臓、さらには胎盤チップも存在します。10個もの臓器が連結され、ヒトの生理機能の多くの側面を再現できるマルチ臓器システムが期待されています。これらをサポートするのは、臓器や生物の計算シミュレーション、そして他のシステムから生成されたデータを分析し、強力な反復ループで将来の実験を指示する人工知能ツールです。

研究論文が増え、一部の製薬会社がNAMsを社内で使用し始めても、創薬・試験を規制する米国の規制システムは、その広範な使用に対する障害であり続けました。そのため、2022年末にFDA近代化法2.0が成立したとき、NAM推進者は歓喜しました。この法律は、ヒト試験に入る前に新薬に要求される前臨床試験でのNAMsの使用を明確に許可しました。以前の規制では動物実験が義務付けられていましたが、今や代替手段への扉が開かれたのです。「これは私が生きているうちに見られるとは思っていなかったことです」とマシュマイヤー氏は述べています。

直ちに実験室での影響は限定的でしたが、FDAの決定は将来の兆候でした。2025年、FDAは「創薬前安全性試験における動物実験を標準ではなく例外とする」ことを約束しました。その後、2026年9月、同庁は、施行されれば、創薬規制における「動物実験」への言及を、より広範な「非臨床試験」という用語に置き換える規則を発行しました。この変更により、ヒト細胞システム、臓器チップ、コンピュータモデルなどの検証済み代替手段が適切に使用できることが明確になります。

また2025年には、世界最大の公的生物医学研究資金提供機関である米国国立衛生研究所（NIH）は、動物モデル研究の助成金申請者に対し、実際のデータやNAMsの研究など、非動物研究を組み込む必要もあると発表しました。一方、欧州委員会と英国は、動物実験の段階的廃止計画を発表し、政府間組織である経済協力開発機構（OECD）は、NAMsの利用拡大を可能にする影響力のあるガイドラインを更新しました。

NAM推進者は、これらの変化は不可欠だったと述べています。規制当局がNAMsの結果を受け入れなければ、特にすでに動物を使用している研究者にとっては、それらを導入するインセンティブが少なくなります。マシュマイヤー氏は、TissUseの顧客には、動物実験に焦点を当ててきた科学者が増えていると述べています。「昨年1年間で変化が見られます」とマシュマイヤー氏は言います。「動物モデルで作業している人々が、インビトロモデルも追加しなければならなくなっています。」彼女は主に規制のシフトに起因すると考えており、インバー博士はこのトレンドを「ゲームチェンジャー」と呼んでいます。

NAMsの有効性を証明する

規制当局がNAMsを使用できる、あるいは使用すべきだと言うだけでは十分ではありません。さらに重要なのは、それらをどのように使用すべきかを評価するための規制体制です。これは、実験的方法論やデバイスが信頼できると判断されるプロセスである検証から始まります。希少疾患をモデル化するために設計されたプロトタイプの脳チップは、それを開発した研究所ではうまく機能するかもしれませんが、検証されるためには、システムは現実世界で機能する必要があります。

「学術研究室から出てくる多くの臓器チップについて目にしますが、それは素晴らしいことです。しかし、FDAによる採用が変わるわけではありません。なぜなら、世界中のどこでも同じ結果が得られなければならないからです。それは商業製品でなければならず、大量生産され、非常に細かい性能基準を満たす必要があります」とインバー博士は述べています。例えば、臓器チップの組織足場として使用されるヒドロゲルのわずかなばらつきでも、非常に異なる成長パターンを生み出す可能性があります。

［画像: 赤みがかった液体が入った複数の透明な長方形モジュールが、実験室のトレイに置かれている］Emulate社のOrgan-Chipsは、チップに栄養を供給し、それらを流れる流体の流れを制御する同社の自動培養システムに接続されています。Emulate

ワークフローと手順も均一である必要があります。例えば、がん治療薬開発における血管新生腫瘍チッププラットフォームの広範な使用に対する1つの障害は、異なる研究グループが血管機能と幾何学的形状を特徴付けるために使用する異なる指標です。実験ガイドライン、ワークフロー、チェックポイント、指標、報告基準：研究者が作業を比較し、プラットフォーム間で協力するためには、すべて標準化される必要があります。インバー博士の研究室のメンバーは、Emulate社（インバー博士が設立した会社）が開発したチップの使用方法について、産業界の研究者を指導しています。しかし、指示があっても、幹細胞培養の維持の細かい点についてはまだ助けが必要です。

NAMが商業利用可能になり、研究者がその使用方法を知ったとしても、最も重要なテスト、つまり臨床的利益をもたらすかどうかというテストが残っています。希少疾患の臓器チップは信頼できるかもしれませんが、測定されるバイオマーカーは実際に適切でしょうか？もしそうなら、チップの結果を薬の体内効果に外挿するアルゴリズムは本当に予測可能でしょうか？

［画像: マゼンタ色の棒が、明るい青と暗い青のテクスチャ表面に表示されているカラー顕微鏡画像］

［画像: ピンクと紫のざらざらした表面を示すカラー顕微鏡画像］

［画像: 細胞表面の密集した、絡み合った髪のような繊毛 strands を示すカラー顕微鏡画像］Emulate社のOrgan-Chips内で培養されたヒト組織を示す顕微鏡画像。バクテリア（マゼンタ色）が、LungChip内の粘液と気道細胞と相互作用しています［上］。IntestineChipは、小腸で栄養を吸収する構造に似た構造を発達させています［中央］。そして、微細な髪のような繊毛が別のLungChipの細胞上で成長しており、そこで粘液や閉じ込められた粒子を気道から排出するのに役立っています［下］。Emulate (3)

そのような質問は、一部のNAMsについてはすでに回答されています。例えば、Emulate社の肝臓チップシステムは、動物実験を無事に通過したもののヒトの肝臓に毒性を示した薬剤の約8分の7を正確に検出しました。同様の研究は、オックスフォード大学とJanssen Pharmaceutica（後にJohnson & Johnson Innovative Medicineに改称）の研究者によって行われました。そのチームは、ヒト心臓細胞の計算シミュレーションが、動物実験の75パーセントの精度に対し、危険な心臓不整脈を引き起こす化合物を89パーセントの精度で検出したことを示しました。

しかし、そのような研究は複雑で費用がかかります。Emulate社の研究では870個のチップと、16人のフルタイム従業員が16週間働いたのに相当する労働力が必要でした。これは平均的な研究所の手の届く範囲をはるかに超えています。研究者が、テストした低分子医薬品ではなく、高分子医薬品を予測するためにチップを使用する規制当局の承認を得たい場合、その特定の用途のために別の同様の研究を実行する必要がありました。そして、市販されているすべてのNAMsとそれらが使用されるすべてのコンテキストに対して、同等の研究を実施する必要がある可能性があります。これは膨大な作業です。「それは課題です」と、動物をヒト生物学の不適切なモデルと見なす英国のグループであるSafer Medicines Trustの創設者であるキャシー・アーチボルド氏は述べています。「時間がかかりすぎ、費用がかかりすぎ、中小企業にはそれを負担できません。」

インバー博士は、学術研究者がNAMsに関して産業界の研究者とより協力する必要があり、政府がそれらのプロジェクトに資金を提供するべきだと考えています。彼や他のNAM推進者は、必要なデータへのアクセスも重要だと強調しています。前臨床動物実験やヒト臨床試験からの情報なしでは比較は困難ですが、そのデータの多くは現在、企業秘密となっています。製薬会社と規制当局はそれを共有する必要があると彼らは述べており、FDAは創薬毒性データへのオープンアクセスリポジトリを求めています。ジョンズ・ホプキンス大学のハータング氏も、新しい動物実験はNAMsと並行して実行され、並列比較を生成することを提案しています。

ドイツのバイオテクノロジー企業ESQlabsの計算生物学者であるクリスチャン・マース氏にとって、NAMsは動物モデルとの対決が遅れていると感じています。同社は、臓器チップシステムからのデータが、薬物転帰や疾患進行の全ヒトシミュレーションに情報を提供する「デジタルツイン」システムを製造しています。「私は私たちがやっていることが大好きです」とマース氏は、自身の会社だけでなく、この分野全体について語っています。しかし彼は、研究者はまだ「私たちが動物モデルよりも優れている、あるいは同等であるという証拠と証明を提供していない」と付け加えています。

マース氏は、直接比較が優れた科学には不可欠だと考えています。結局のところ、NAMが動物モデルを凌駕しない場合、または代替ではなく補完として最もよく機能する場合、それは知られる必要があります。彼はまた、そのような研究が懐疑論者を説得できると信じています。マース氏は、iPhoneの登場を例に挙げ、ボタンなしで電話がどれほどうまく機能するかを人々が初めて見たときを思い出しています。「それは『アハ！』の瞬間でした」と彼は言います。しかしNAMsについては、「その瞬間はまだ欠けています。」

科学的習慣の変革

直接比較が行われ、規制が適切に変更されたとしても、採用は遅くなることがあります。1990年代半ば、研究者たちは、ウサギの発熱試験（化合物ウサギの耳に注射し、動物の直腸温度を監視する）に取って代わる、ヒト血球を使用して免疫応答を予測するアッセイである単球活性化試験を開発・検証しました。しかし、欧州薬局方、つまりそのような試験の公式な欧州全域の標準が、単球活性化試験を代替として受け入れるまでには2010年までかかりました。そして、ウサギは世界中でこの試験に広く使用され続けています。

なぜ変化のペースが遅いのでしょうか？一部には、動物実験に言及するガイダンス文書の更新が遅れたためですが、科学の文化や制度内の慣性も原因です。「正式な要件は消えるかもしれませんが、非公式な期待は残ります」と、動物実験代替法センターのハータング氏の同僚である獣医学者、カトリン・ヘルマン氏は述べています。規制当局、助成金審査員、査読者、ジャーナル編集者といった科学の人的インフラは、しばしば動物データを依然として期待しており、NAMsに慣れていません。

ヘルマン氏は現在、NAMsを使用している、または切り替えようとしている初期キャリアの研究者を対象とした調査を監督しています。「資金提供者はNAMsのみの提案をリスクが高いと見なす傾向があり、信頼性を高めるために『動物実験を追加する』というプレッシャーがあり、NAMsインフラへのアクセスが限られており、確立された動物モデルから離れるとキャリアパスが不確実になるという懸念を一貫して聞いています」とヘルマン氏は述べています。

［画像: フェーズIIの失敗率を示すピンクの円グラフ：薬剤カテゴリー全体で92〜95％］米国で臨床試験に入る薬剤の大部分はFDAの承認に失敗しており、一部の治療分野では特に失敗率が高い。

動物モデルは、データベース、トレーニングプログラム、そして研究の文化そのものに組み込まれています。動物を使用する科学者は変更をためらうかもしれません。研究者としての彼らのアイデンティティは動物と結びついており、より実践的には、彼らはキャリアを通じて技術を習得してきました。何十年もラットを使用してきた毒性学者は、見慣れないポリマー片や幹細胞に賭けるように求められたとき、特にヒトの健康や数百万ドルがその選択にかかっている場合、当然ながら懐疑的になるかもしれません。同様に、動物モデルでキャリアを築いた学術研究者は、NAMsを歓迎しないかもしれません。切り替えは、研究室メンバーの雇用喪失を意味する可能性があり、彼らの専門知識はもはや関連性がなくなります。「人々がそれを受け入れるのが難しいことだと理解できます」とインバー博士は述べています。

教育とトレーニングが不可欠であると、NAM推進者は述べています。NIHとFDAは、他の国々でこれらの技術を採用している機関と同様に、NAMsに関心のある研究者のためのリソースを提供しています。ヘルマン氏は、研究者と規制当局がNAMsの使用と評価方法を学ぶウェビナーの運営を支援しています。ハータング氏のCoursera（オンライン学習プラットフォーム）のモジュールは、これまでに約12,000人の学生が受講しています。「これらの研修生は、自身の研究室を設立し、産業界に進み、古い世代に取って代わるでしょう」と、スタンフォード大学心臓血管研究所のディレクターであるジョセフ・ウー氏は述べています。

ウー氏は、幹細胞由来のヒト組織とAIを使用して疾患をモデル化し、薬剤応答を予測するGreenstone Biosciences社の共同創設者でもあります。彼はその立場を利用して研究者にNAMsを紹介し、Greenstoneの幹細胞株の大規模ライブラリを、それを使用したいすべての学術研究者に無償で共有するよう会社の取締役会を説得するのを助けています。「このプラットフォームがどのように機能するかを人々が理解することを本当に信じています」とウー氏は述べています。「結局のところ、私たちは科学を進歩させようとしているだけです。」

十分な時間があれば、そして資金、インセンティブ、トレーニング、教育、協力、世代交代があれば、創薬と安全性試験の研究文化は変化するかもしれません。しかし、NAMsが科学の他の分野でも使用されるかどうかは、未解決の問題です。初期段階の創薬開発と規制試験は、実験に使用される動物の約30パーセントを占めており、残りは基礎生物学研究に使用されています。それらの動物を置き換えることはそれほど単純ではありませんが、可能かもしれません。インバー博士は、炎症性腸疾患、早産、ウイルス感染治療に関する臓器チップベースの洞察を説明しており、これらは動物では得られなかったものです。ハータング氏は、毒性学におけるNAMsの採用を、他の種類の研究を導く「灯台機能」と呼んでいます。

「突然、すべてのダムが開きました」と彼は言います。