GLP-1シグナル、生物学的加齢を遅延させる可能性：ノボノルディスクとイーライリリーがARDDで発表

ノボノルディスクとイーライリリーがARDDでGLP-1による生物学的老化の遅延シグナルを報告

ノボノルディスクとイーライリリーは、ハーバード大学で開催されたAging Research & Drug Discovery (ARDD)会議で、それぞれのGLP-1受容体作動薬が生物学的老化の分子指標を遅延させる可能性を示唆する初期データを発表しました。これは、このクラスの薬剤と老化時計を結びつける初の臨床的読み出しとなります。

ノボノルディスクの研究開発担当グローバルプロジェクトリーダーであるニクラス・ロエド氏は、セマグルチドおよびその他のGLP-1受容体作動薬が、生存率と身体機能のデータ、およびより広範な長寿の可能性を示唆するクラスレベルの証拠を引用し、「健康的な老化をサポートする可能性がある」という証拠を発表しました。ロエド氏は、同社は「様々な臨床試験や様々な組織で、患者の生物学的年齢の改善を確認している」と述べ、全体で約2～3年の差があるとしています。

ノボノルディスクの上級科学ディレクターであるアレハンドロ・アグアヨ＝オロスコ氏は、会議で、セマグルチドが健康寿命と老化に関連する疾患に効果があるかどうかという問題は、もはや「疑問ではない」と述べました。「セマグルチドが健康寿命と老化に関連するいくつかの疾患に効果があるか、という問いに対して、答えは『はい』だと私たちは知っています」と彼は言いました。次の質問は、それらの効果が生物学的老化の分子指標の変化を伴うかどうかです。「セマグルチドで介入した場合、実際に時計はどちらかの方向に動くのか？そして、その答えは『はい』です」と彼は付け加えました。

10,052人の参加者におけるプロテオーム時計

ノボノルディスクの研究では、10,052人の被験者から、ベースライン時と数ヶ月後に再度、半数は薬剤を投与され、半数はプラセボを投与された血液サンプルを採取しました。これらのサンプルをプロテオーム時計で測定しました。プロテオーム時計は、主要タンパク質のレベルを使用して、個人の年齢と死亡リスクを予測します。同社は、薬剤が老化時計を広範囲に遅延させ、心臓タンパク質を調べる時計では最大4年短縮することを発見しました。「臓器の年齢が変化していることはかなり明らかだと思います」とアグアヨ＝オロスコ氏は述べました。

セマグルチドは、心血管イベントリスク低減試験において、プロテオームによる生物学的年齢推定値の低下を示し、13～20週間以内に急速な効果が現れ、150週間以上持続または強化されました。プロテオームシグネチャは、活力と運動能力の改善を示唆しました。英国のリアルワールドにおける19,117人のセマグルチドコホートにおけるSELECT試験の効果推定値からモデル化された結果では、全年齢層で全体として1.9年間の残存余命の増加が予測され、若年での治療開始年齢で最大の増加が見られました。

SURMOUNT-5内でのイーライリリーのエピジェネティックサブスタディ

イーライリリーの老化研究担当副社長であるケビン・ダフィン氏は、チアゼペチドが生物学的老化を遅延させる「可能性がある」ことを示唆する初期のエピジェネティックデータを発表しました。これは、決定的な結果というよりは、方法論のテストと一貫性の確認を目的とした小規模なパイロットスタディとして位置づけられました。「すべての時計が、年齢の減少が見られるという一貫した物語を語っています」とダフィン氏は述べました。「30年とか、それほど大幅に年齢を逆転させるわけではありませんが、有意な減少です。」

このデータは、チアゼペチドとセマグルチドの直接比較試験であるSURMOUNT-5内でのエピジェネティックサブスタディから得られました。サブスタディでは、チアゼペチド治療を受けた参加者から、ベースライン時と72週時（経過時間1.38年に相当）のペアになった全血サンプルを採取しました。72週時までに参加者の91.5%が15mg用量に達していました。Zymo ResearchとTruDiagnosticが独立してメチル化データを生成し、2つのセットを相互にチェックできるようにしました。品質管理後、解析は82人のユニークな被験者を対象とし、そのうち71人はベースラインと72週のペアデータを持っていました。

15種類のエピジェネティック時計すべてで、経過した1.38年の暦年齢よりも老化が少ないことが示されました。2つの時計が統計的有意性に達し、研究期間中に中央値で1.1年と0.7年の増加が見られました。老化速度の指標では、ZymoのデータはDunedinPACEが中央値1.13から1.08に低下したことを示しました。TruDiagnosticのデータは、GrimAge V1およびV2を含む6つの第2世代時計全体で方向性が再現され、DunedinPACEおよびFraminghamPACE速度時計でより大きな効果を示しました。

臓器時計は、免疫系、腎臓、肝臓、心血管系臓器で予測年齢が低いことを示唆しており、これはイーライリリーが患者試験で見られる臨床結果の改善と一致すると述べています。メチル化ベースのタンパク質予測（EpiScoresとして知られる）により、72週時に21種類のタンパク質に有意な変化が見られました。このパターンは、自然免疫系の炎症シグナル伝達、代謝性炎症、組織損傷の低下、および適応免疫監視の増加を示唆しており、以前に報告された28の糖尿病関連タンパク質シグネチャを再現しました。イーライリリーは、カロリー制限および肥満手術研究からの発見との類似性を指摘しました。

caveatsと未解決の疑問

イーライリリーは、この発表には多くの caveats があると説明しました。サブスタディは小規模で単一群であり、プラセボや対照群がありませんでした。追跡期間は時計の測定誤差に対して短く、一部の時計シグナルは不一致または未解決でした。VCAM1、SHBG、TNFRSF1Bを含むいくつかの予測タンパク質変化は、実際の測定値と一致しませんでした。時計自体は、ランダム化比較試験または縦断データでトレーニングされていませんでした。イーライリリーは、これらの発見は予備的で仮説生成的なものであり、より大規模で理想的にはランダム化された研究での再現が必要であると述べ、セマグルチドおよびその他の慢性体重管理研究への拡大を計画しているとしました。

カリフォルニア大学ロサンゼルス校の教授で、老化時計の発明者として知られるスティーブ・ホバス氏は、出現しているデータは「これらのGLP-1薬が実際にgeroprotectors、つまり生物学的老化を遅延させる、あるいは逆転させる可能性のある薬剤であるという証拠」を提供する可能性があると述べました。彼は2年間の効果を「かなり強力」と表現しました。しかし、ホバス氏は、自身がまだこれらの薬を服用する準備はできていないと警告しました。「明らかに、これらの薬は肥満の人々には多くの利点がありますが、痩せた人々にも利益があるという十分な証拠はまだ見ていません」と彼は言いました。「待つしかないでしょう。」

ハーバード大学の生物学者で、ノボノルディスクの分子測定を支援したヴァディム・グラディシェフ氏は、「不健康な集団においては、これはアンチエイジング薬だと思います。しかし、健康な集団においては、誰も知りません」と述べました。会議の参加者の何人かは、GLP-1薬には筋肉量の減少を含む副作用があると警告しました。

以前はこの分野で働いており、現在はスタートアップReflector Bioを経営する生物学者のユゲ・ジ氏は、これらの研究は老化時計科学にとって追い風となると述べました。「時計の研究者たちは、この種の研究を10年間推進してきました」と彼女は言いました。

長寿薬の規制経路

健康な集団における答えは、1～2年後に出てくる可能性があります。1月には、米国機関であるARPA-Hがテキサス州での研究に3800万ドルを拠出し、60歳以上の健康な人々において、セマグルチドが認知機能、運動能力、感覚の鋭敏さの変化を調べることで、アンチエイジング効果を持つかどうかを判断しようとしています。このプロジェクトはまた、アンチエイジング薬の規制経路を定義し、長寿を中心とした「新しい治療産業」を構築することを目指しています。

ノボノルディスクとイーライリリーの両社が、それぞれのGLP-1フランチャイズに生物学的年齢の読み出しを適用するようになり、業界で最も大きい2つの肥満治療薬メーカーは、FDAパネルがこの分野自体が供給しなければならないと述べた証拠基盤を構築しています。ノボノルディスクは、免疫介在性炎症性疾患、疼痛、依存症、女性および男性の健康における処方箋適応症を検討しており、インクレチン、アミリン、抗炎症薬、その他の作用機序を含む資産を有していると述べています。