若年患者の大腸がんにおける細胞および遺伝子の違いを明らかにする研究

若年患者の大腸がんにおける細胞および遺伝子の違いを明らかにする研究

研究者らは、腫瘍の組成と遺伝子活性における年齢関連の違いを特定し、大腸がんが若年成人でより攻撃的になる理由を調査するための基盤を構築しました

Dana-Farber Cancer Instituteの研究者らは、Gene Lay Institute of Immunology and InflammationおよびBroad Instituteのマサチューセッツ総合病院（Mass General Brigham）の研究者らと共に、大腸がんが若年者でより攻撃的に進行する生物学的な手がかりを発見しました。本日Nature Medicineに発表されたこの研究は、同種の研究の中で最大規模であり、大腸がんにおける年齢関連の違いを理解し、将来の治療法を探索するための基盤を築くものです。

米国がん協会（American Cancer Society）によると、米国では50歳未満の診断率が2013年から2022年にかけて年間2.9%増加しました。同協会の2026年の報告書では、大腸がんがこの年齢層におけるがん死の主要な原因であると特定されています。若年患者は進行段階で診断される可能性も高く、早期発症疾患の生物学をより深く理解する必要性が強調されています。

「Dana-Farberの若年発症大腸がんセンターを通じて、この病気が若年患者とその家族の人生で最も忙しく、最も形成的な時期に、いかに深刻な影響を与えるかを見てきました」と、Dana-Farberの若年発症大腸がんセンターのディレクターである共同シニア著者Kimmie Ng, MD, MPHは述べています。「Gene Lay InstituteとBroad Instituteの研究者との共同研究は、これらの腫瘍の生物学に関する重要な新しい洞察を与えてくれます。この発見は、若年発症大腸がんの特異な特徴をさらに調査するための貴重なロードマップを提供します。私たちの究極の目標は、若年患者のための予防、診断、治療の新しい戦略を発見することです。」

「大腸がんが若年成人を増加する割合で影響を与えている理由を理解する必要性は緊急です」と、Brigham and Women’s Hospital、Massachusetts General Hospital、Harvard Medical SchoolのGene Lay Institute of Immunology and Inflammationのコアファカルティメンバーである共同シニア著者Ana C. Anderson博士は述べています。「そしてそれは、生涯にわたる疾患の生物学を理解することから始まります。従来の年齢の区切りを超えて見ることで、以前の研究では見逃されていた可能性のある生物学的パターンを発見し、それをさらに調査するための基盤を分野に提供しました。これらの違いが何を意味するのかを理解するにはまだ始まったばかりですが、私たちの研究は、この緊急の人類疾患の問題に取り組む上で、研究者に新しい方向性を提供します。」

Broad InstituteのKlarman Cell Observatoryの筆頭著者Caroline Porter博士が率いる研究チームは、Brigham and Women’s Hospitalでの手術から採取された、Dana-Farberの消化器バイオバンクに保管されている検体を研究しました。共同シニア著者には、Anderson博士、Ng博士、およびBroad Institute、Mass General Brigham、Gene Lay InstituteのRamnik J. Xavier博士が含まれます。彼らは、29歳から90歳以上の患者189人の腫瘍（50歳未満で診断された54人、50歳以上で診断された135人を含む）を分析しました。シングルニューロンRNAシーケンシングと呼ばれる技術を使用して、研究者らは腫瘍内の85万個以上の癌細胞およびその他の細胞の遺伝子活性を測定しました。凍結組織でも機能するこの技術により、チームは広範な臨床記録データを持つアーカイブサンプルを研究することで、腫瘍細胞の詳細なマップを作成することができました。

腫瘍サンプルを2つのデータセットに分割して若年者と高齢者のグループを比較するのではなく、研究者らは年齢とともに徐々に変化する要因を探し、分析において腫瘍の場所、ステージ、性別、および以前の治療を考慮しました。このアプローチは、単純な2データセット比較では隠されてしまう可能性のある微妙な違いを明らかにしました。

最も一般的な大腸がんサブタイプでは、若年患者の腫瘍は、癌細胞に対する結合組織および支持細胞の割合が有意に高かった。結合組織および支持細胞の割合が高いことは、いくつかの種類の固形がんにおいて化学療法抵抗性と関連付けられています。チームはこのパターンを、564個の他の腫瘍からの遺伝子活性データと、さらに712個の腫瘍からの染色組織画像のコンピューター分析を使用して確認しました。

若年患者はまた、タンパク質を生成せずに遺伝子を調節できる分子である長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）の活性が高いことも示されました。いくつかは、異なる種類の癌細胞に繰り返し現れました。多くは機能がほとんど未知の「ダーク」RNAです。チームはまた、若年患者において癌細胞が近傍組織を移動し浸潤するのを助けることができる細胞間のより強いシグナル伝達を示唆する遺伝子活性も見られました。

「私たちの研究は、多数の患者からの腫瘍を分析し、シングルセルアプローチを使用して若年患者の腫瘍に固有の新しい特徴を見つけたという点で、以前の研究からの進歩です」と、研究の共同シニア著者であり、Broad Instituteのコアインスティテュートメンバー、マサチューセッツ総合病院およびハーバード医科大学のカート・イーセルバッハー教授、Gene Lay Instituteの副ディレクターであるXavier博士は述べています。Xavier博士はMass General Brighamの消化器専門医でもあります。「この研究は、これらの細胞プログラムが食事由来の化学物質や腸内細菌叢とどのように相互作用して早期発症大腸がんを引き起こすかについての、将来のメカニズム研究の舞台を設定します。」

この発見は若年者の大腸がんに関する重要な洞察を提供しますが、これらの違いがより攻撃的な疾患を引き起こすという証明にはまだ至っていません。残された疑問の一つは、これらの腫瘍における免疫応答に年齢による違いがあるかどうかです。研究者の手法では、免疫細胞は比較的少数しか捕捉されませんでした。将来の研究では、これらの変化が癌の成長と転移にどのように影響するか、そしてそれらが予防または治療の機会を提供する可能性があるかどうかを探求します。

著者: 著者には、Caroline B. M. Porter、Shane P. Murphy、Jules Cazaubiel、Toni M. Delorey、Liat Amir-Zilberstein、Orr Ashenberg、Liubou Klindziuk、Elizabeth Andrews、William Tan、Kosuke Matsuda、Atsushi Kondo、Satoko Ugai、Tomotaka Ugai、Shuji Ogino、Emily Finan、Jacques Deguine、Ewa Sicinska、Lauren K. Brais、Jennifer S. Thalappillil、Marios Giannakis、Ramnik J. Xavier、Ana C. Anderson、Kimmie Ngが含まれます。

開示: Anderson博士は、Compass Therapeutics、Zumutor Biologics、Cytospireの科学諮問委員会のメンバーです。これらの利害関係は、Brigham and Women’s HospitalおよびMass General Brighamによって、利益相反ポリシーに従ってレビューおよび管理されました。Ogino博士はSanofi Pasteurのコンサルタントを務めました。Xavier博士はConvergence Bioの共同設立者、NestléおよびMagnet BioMedicineの科学諮問委員、MoonLake Immunotherapeuticsの取締役です。これらの組織は本研究において役割を果たしていません。Deguine博士はBioRenderの科学諮問委員会のメンバーです。Giannakis博士はJanssenおよびSunbird Bioから研究資金を受け取り、Nerviano Medical Sciencesのコンサルタントを務め、OncLiveおよびPERから名誉報酬を受け取りました。Ng博士はBayer、Pfizer、CytomX、Jazz Pharmaceuticals、Revolution Medicines、Agenus、Johnson & Johnson、AbbVie、Sanofi、GlaxoSmithKline、Flagship Pioneering、AstraZeneca、Amgen、CRICO、Manta Caresのコンサルタントまたは諮問委員を務めています。PharmaviteおよびJanssenから研究資金を受け取り、JAMAの副編集者を務めています。彼女の利害関係は、Dana-Farber Cancer Instituteによって利益相反ポリシーに従ってレビューおよび管理されました。

資金提供: 本研究は、Gene Lay Institute of Immunology and Inflammation、Helen Gurley Brown Foundation/Dana-Farber Cancer Institute、Project P Fund、Patrick Beauregard Fund、Poorvu-Jaffe Fund for Young-Onset Colorectal Cancer Research、The Thau Fund、Eigner Fund for Young-Onset Colorectal Cancer、Klarman Cell Observatory at Broad Institute、National Institutes of Health（R01 CA205406、P30 DK043351、R01 CA285851、P01 CA87969、UM1 CA186107、P01 CA55075、UM1 CA167552、U01 CA167552、R01 CA151993、R35 CA197735）、およびAmerican Cancer Society Clinical Research Professor Award（CRP-24-1185864-01-PROF）からの資金提供を受けています。